[發明專利]一種鹽酸拉貝洛爾脂質體注射劑

有效

• 申請號: 201210549704.5
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103040763A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 王平
• 申請（專利權）人: 海南百思特醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/00;A61K31/609;A61K47/34;A61P9/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種脂質體注射劑及其制法，具體涉及一種鹽酸拉貝洛爾脂質體注射劑及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸拉貝洛爾，其化學名稱為5-[1-羥基-2(1-甲基-3苯丙胺基)-乙基]水楊酰胺鹽酸鹽，分子式C₁₉H₂₄N₂O₃·HCl，分子量364.87，結構式為:

鹽酸拉貝洛爾是一種甲型腎上腺受體阻斷劑和乙型腎上腺受體阻滯劑，可以阻斷腎上腺素受體，放緩實性心律，減少外周血管阻力。鹽酸拉貝洛爾在化學結構上有兩個光學中心，有4種立體異構物，即r,r-,s-,s,r-及s,s-鹽酸拉貝洛爾。各異構物的阻斷受體的選擇性各不相同：r,r-型者主要阻斷β受體；s,r-型的阻斷α受體的作用最強；s,s-型具有較弱的陰斷α受體的作用；r,s-型不具任何阻斷作用。臨床應用的鹽酸拉貝洛爾為上述4種異構體的消旋混合物。故兼有α受體及β受體阻斷作用。其β受體阻滯作用約為普萘洛爾的1/2.5，但無心肌抑制作用，α受體阻滯作用為酚妥拉明的1/6～10。對β受體的作用比α受體強，口服時為3:1，靜注時則為6.9:1。它與單純β阻滯劑不同，能降低臥位血壓和周圍血管阻力，一般不降低心排血量或每次心搏量。對臥位病人心率無明顯變化，立位或運動時心率則減慢。對高血壓的療效比單純β阻滯劑為優。本品亦可引起體位性低血壓。

臨床上鹽酸拉貝洛爾主要用于治療各種類型的高血壓急癥，如高血壓危象、嗜鉻細胞瘤危象、先兆子癇、高血壓腦病、大面積燒傷引起高血壓，伴有冠狀動脈疾病或急性心肌梗塞高血壓和手術后高血壓，亦可用于麻醉中控制血壓。

目前上市銷售的鹽酸拉貝洛爾的制劑主要有片劑、注射用粉針劑和注射液。然而，片劑吸收緩慢，生物利用度低；粉針劑復溶性不好，復溶后鹽酸拉貝洛爾含量下降；注射液長期放置澄明度不合格，pH值降低，穩定性較差。上述弊端均影響了鹽酸拉貝洛爾在臨床上的應用。

脂質體是由磷脂雙分子層構成的親水性囊泡，由于脂質體具有提高被包封藥物的穩定性、促進藥物透皮吸收，延長藥物的作用時間、對局部病變部位的靶向作用、降低藥物毒副作用等特點，因此，脂質體作為藥物載體已廣泛應用于藥物制劑工藝配方中。

脂質體（Liposome）最初是由英國學者Bangham和Standlish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均未脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm。后來，將這種具有類似生物膜結構的雙分子小囊稱為脂質體。脂質體可分為多室脂質體和膽識脂質體。單室脂質體又分為小單室脂質體和大單室脂質體。小單室脂質體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質體的尺寸為微米數量級。

1971年英國萊門等人開始將脂質體用于藥物載體，主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的水相中或嵌入脂質體雙層脂質膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內主藥被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。

由于鹽酸拉貝洛爾注射劑的不足，目前對于鹽酸拉貝洛爾脂質體注射劑存在需求。

制備脂質體的挑戰在于選擇適當的脂質體組成成分和制法。由于脂質體的性質如穩定性、包封率、起效時間、在體內的循環時間、生物利用度和毒副作用等與脂質體的組成直接地密切相關，而脂質體的組成與所要包封的藥物性質直接地密切相關，因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質的鹽酸拉貝洛爾脂質體注射液是首要解決的問題。

發明內容

本發明人經過銳意研究發現，通過選用特定重量配比的鹽酸拉貝洛爾、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、膽固醇和泊洛沙姆188、甘露醇或氯化鈉，可以形成品質優異的鹽酸拉貝洛爾脂質體注射劑，從而完成本發明。

本發明的脂質體注射劑具有良好的制劑穩定性，脂質體具有良好的包封率，較現有產品具有更好的生物利用度，本發明制得的脂質體注射劑減少了毒副作用，提高了制劑產品質量，適合于工業化大生產。

本發明解決的技術方案如下：