[發(fā)明專利]阿折地平二水合物及其ε晶型物質(zhì)的藥物組合物和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210549248.4
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103864758A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 杜冠華;呂揚;張麗;于然
• 申請（專利權(quán)）人: 北京晶潤宏達醫(yī)藥科技有限公司;四川科倫藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4427;A61P9/12
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;武晶晶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及阿折地平（Azelnidipine）二水合物及其ε晶型物質(zhì)的藥物組合物和應用。?

背景技術(shù)

在中國專利CN1752086A（公開號）中記載了林奉儒等人發(fā)明的“一種改進的制備阿折地平的方法”。其中，涉及了一種制備阿折地平的合成方法，即將化合物（1）、化合物（2）與化合物（3）在合適的溶劑里，攪拌反應1-20小時，抽濾，濾液水洗，有機溶劑提取，堿水洗滌，干燥，減壓濃縮，甲醇結(jié)晶，再轉(zhuǎn)晶得高收率、高純度阿折地平成品。該方法操作簡單、收率高、成品純度高、成本低廉。?

在中國專利CN101103979A（公開號）中記載了廖娟發(fā)明的“一種阿折地平藥物組合物及其制備方法”。其中，涉及了一種用于治療高血壓的組合物，特別涉及一種溶出完全、穩(wěn)定性好且生物利用度高的鈣離子拮抗劑藥物組合物，其特征在于包含：（A）鈣通道阻滯劑（B）有效量的堿性輔料以及（C）非離子型表面活性劑；其中（A）:（B）:（C）為0.1:1:1～10:1:1。?

在中國專利CN101336921A（公開號）中記載了孫桂榮等人發(fā)明的“一種瑞舒伐他汀阿折地平組合物”。其中，涉及了一種瑞舒伐他汀阿折地平組合物，該組合物是由有機酸瑞舒伐他汀和有機堿阿折地平形成的有機鹽，其摩爾比為1:1。瑞舒伐他汀阿折地平組合物，可以和藥學上可接受的載體共同應用于制備上述治療所用的瑞舒伐他汀阿折地平藥用組合物中。用于同時降低血壓和血脂水平、降低心肌梗死以及腦卒中的治療。該發(fā)明理化指標穩(wěn)定，生產(chǎn)質(zhì)量易于控制，費用方便。?

在中國專利CN101336921A（公開號）中記載了孫桂榮等人發(fā)明的“一種阿折地平組合物”。其中，涉及了一種阿折地平組合物，由阿折地平與β-環(huán)糊精組成，其中β-環(huán)糊精的用量以重量比計是阿折地平的3～15倍，且阿折地平被包絡在環(huán)糊精疏水內(nèi)腔中。該發(fā)明的阿折地平組合物生物利用度較阿折地平的普通制劑明顯改善和提高，為進一步開發(fā)新型阿折地平的口服制劑奠定了基礎(chǔ)。?

在中國專利CN101486705A（公開號）中記載了趙明媚等人發(fā)明的“一種阿折地平α晶型的制備方法”。其中，涉及了一種阿折地平α晶型的制備方法，即將非α晶型的阿折地平完全溶解于兩相有機溶劑中，水浴加熱至一定溫度，攪拌條件下向該溶液中加入烷烴、晶種，冷卻使晶體析出，收集析出的晶體產(chǎn)物即為α晶型的阿折地平。所述兩相有機溶劑包括兩種組分：低沸點酯類、苯或苯的衍生物、其體積比為1～3:15。該制備方法一次性收率達85%～90%，純度為99.5%以上，外觀好，質(zhì)量好。有機溶劑易于回收，有利于環(huán)保，減少了阿折地平成分的損失和/或有機溶劑的浪費，大幅度降低了產(chǎn)品的制造成本，具有大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)前景。?

在中國專利CN101591329A（公開號）中記載了王玉莉等人發(fā)明的“一種制備手性阿折地平及其可接受鹽的方法”。其中，涉及了一種經(jīng)濟有效的拆分消旋阿折地平制備(S)-(+)-阿折地平和(R)-(-)-阿折地平及其苯磺酸、對甲苯磺酸、(D)-(+)-樟腦磺酸、(L)-(-)-樟腦磺酸、牛磺酸、高?；撬猁}的方法。與現(xiàn)有需要昂貴儀器設備且處理量少的高效液相色譜法制備光學活性阿折地平及其鹽的辦法相比，該發(fā)明采用常規(guī)的手性拆分試劑和廉價易得的溶劑重結(jié)晶拆分方法，處理樣品量大，操作簡單、不需要特殊的儀器，適合工業(yè)生產(chǎn)。?

在中國專利CN101756977A（公布號）中記載了尤廣智等人發(fā)明的“阿折地平的緩釋制劑及其制備方法”。其中，涉及包含由阿折地平、藥用緩釋材料與其它藥用輔料組成的緩釋制劑。該緩釋制劑分為速釋和緩釋兩部分，可以是經(jīng)雙層壓片機壓成的雙層片，或是由緩釋藥物作片芯、速釋藥物作外層包衣的片劑，或是由速釋和緩釋兩部分藥物組成的緩釋膠囊劑。該發(fā)明的緩釋制劑既能使藥物起效迅速，又能長時間維持藥物的有效濃?度，具有更理想的治療效果。?

在中國專利CN101829067A（公布號）中記載了尤廣智等人發(fā)明的“阿折地平的滲透泵控釋片及其制備方法”。其中，涉及阿折地平的滲透泵控釋片及其制備方法，該滲透泵控釋片由片芯、半透膜、釋藥孔三部分組成，其中片芯由阿折地平的環(huán)糊精包合物、滲透壓促進劑及其他賦形劑組成，半透膜包含成膜材料和增塑劑。改發(fā)明的控釋片可在24小時內(nèi)持續(xù)釋放藥物，具有更理想的治療效果。?