[發明專利]一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑

有效

• 申請號: 201210548679.9
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103040745A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 王平
• 申請（專利權）人: 海南百思特醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7076;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種環磷腺苷葡胺的新制劑，具體涉及一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

環磷腺苷葡胺是環磷腺苷與葡甲胺摩爾比1:1的鹽，為一種新型的能量合劑、細胞激活劑，易透過細胞膜，使細胞內cAMP濃度增加，具有正性肌力及擴張心腦血管作用，并對磷酸二脂酶有一定的抑制作用，更利于cAMP發揮作用。一方面使心肌細胞正性肌力增強，改善心肌泵血功能，具有溫和的強心作用；另一方面可減輕動脈及周圍血管阻力，增加冠狀動脈血流，改善心肌缺血；減輕心臟前后負荷；保護和改善心肌缺血和缺氧時心肌細胞的形態和功能，顯著增加心肌細胞的搏動強度和頻率；具有第二信使作用，能直接進入細胞內，降低心肌氧耗量，改善心肌細胞代謝，保護缺氧的心肌細胞，提高心肌的應激能力；介入機體的許多重要代謝調控，對心律有雙向調節作用，并具有藥理作用強，毒性低，作用迅速，穩定性高接近于生理性，應用范圍廣等獨特的優點，是目前唯一應用于臨床的第二信使類藥物。

臨床上環磷腺苷葡胺主要用于治療心力衰竭、心肌炎、病竇綜合征、冠心病、心肌病，以及心律失常的輔助治療。幾年來，由于其療效確切，作用獨到，安全性能好，在臨床上被廣泛應用。

專利文獻CN102283804A和CN101455631A公開了環磷腺苷葡胺注射液及其制備方法，選擇合適的溶媒和附加劑制成環磷腺苷葡胺注射液。由于環磷腺苷微溶于水，在環磷腺苷中加入葡甲胺可增強其溶解性，然而，在環磷腺苷葡胺溶液中，隨著保存時間的延長，環磷腺苷會逐漸析出，使藥液發生變質、渾濁；環磷腺苷葡胺注射液在保存過程中，易遇光發生變化，使藥物降解，并且易受環境因素的影響發生氧化、聚合使藥品的結構發生變化。環磷腺苷葡胺注射液的各種不穩定性使藥物的療效下降，給臨床用藥帶來了極大的安全隱患。

專利文獻CN1579413A公開了一種注射用環磷腺苷葡胺及其制備工藝，所述的環磷腺苷、葡甲胺和賦形劑制成凍干粉針劑；專利文獻CN1923180A公開了一種注射用環磷腺苷葡胺的制備工藝，采用現代制劑技術制成無菌凍干粉針劑。然而環磷腺苷葡胺凍干粉針劑存在制備工藝復雜，成本高，產品復溶性差等問題。

專利文獻CN101491500A公開了一種環磷腺苷葡胺微球及其制法，主要由環磷腺苷、葡甲胺、聚己內酯、聚乙烯醇、表面活性劑、滲透壓調節劑、凍干支持劑制成。但是藥物在長期放置過程中會產生結塊現象，不易重分散。

脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統的一種新劑型。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用，近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，脂質體作為藥物載體，具有諸多優點：如脂質體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態反應和免疫反應；延緩釋放，降低體內消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。

本發明人經過長期認真的研究，出乎意料的發現，將環磷腺苷葡胺制成脂質體注射劑，能解決上述問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定的環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。本發明的脂質體注射劑具有良好的制劑穩定性，凍干過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶等發生破裂，水合復溶后，脂質體同樣保持良好的包封率，減少了毒副作用，提高了制劑產品質量，而且較現有產品具有更好的生物利用度。

本發明解決的技術方案如下：

本發明提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。

本發明提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其中環磷腺苷葡胺的規格為：30mg、60mg、90mg和2ml:30mg、2ml:60mg、5ml:60mg、5ml:90mg、10ml:150mg（注射液體積：環磷腺苷葡胺重量）。

本發明提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由以下重量份數比的成分制成：

本發明提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其中優選的重量份數比的成分組成如下：