[發明專利]一種化學合成天麻素的方法

無效

• 申請號: 201210548092.8
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN102977161A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 李玉文;馬翠麗
• 申請（專利權）人: 青島農業大學
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化工領域，具體涉及化學合成天麻素的方法。?

背景技術

天麻素即4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷為蘭科植物天麻(Gastrodia?elata?Blume)的主要活性成分，具有鎮靜、抗驚厥、抗炎及增強機體免疫等作用，臨床上廣泛用于眩暈、頭疼（神經衰弱及神經衰弱綜合癥、血管性頭疼、緊張性頭疼、腦外傷綜合癥、偏頭疼等）及癲癇的輔助治療。?

目前，臨床應用的天麻素原料藥主要來源于植物提取和化學合成。由于天麻素在天麻中含量極低(約0.1%)，因此采用植物提取法獲取天麻素存在著提取成本高、工作量大、高純度樣品難于制備及不利于資源保護等問題，發展一種可規模化制備天麻素的合成方法已勢在必行。?

迄今為止，文獻報道的合成天麻素的方法可分為生物合成及化學合成兩大類。目前，生物合成天麻素的文獻報道較少，主要集中在細胞培養及微生物轉化等方面[蔡潔，家宜，華亞男，李楠，人參毛狀根生物合成天麻素轉化體系的建立，植物資源與環境學報，2005,14（2），29-31；龔家順，馬緯鵬，普俊學，徐樹冠，鄭雙慶，肖春杰，百花曼陀羅懸浮培養細胞轉化對羥基苯甲醛生成天麻素，藥學學報，2006,41(10)，963-966；朱宏莉，宋紀蓉，黃建新，張嘉，馬震宇，楊明琰，微生物轉化法合成天麻素，藥學學報，2006,41（11），1074-1077]，但目前所有生物合成天麻素的方法均處于實驗室探索階段，實現大規模工業化生產尚需時日。?

天麻素的化學合成源于20世紀80年代，至今仍是工業生產天麻素的重要方法。1980周俊等人首次完成天麻素的化學合成[周俊，楊雁賓，楊崇仁，天麻素的化學研究II，化學學報，1980,?32（2），162-166]，本合成路線大量使用毒性較大的紅磷、溴素，存在嚴重的三廢處理問題，不利于生產安全和環境安全，而且總收率較低（24%），生產成本較高，但此合成路線至今仍被我國合成天麻素原料藥主要生產企業所采用。1984年龐其捷等人報道了天麻素合成工藝的改進方法[龐其捷，鐘裕國，天麻素合成方法的改進，醫藥工業，1984,?（3），3-4]，該合成方法仍然使用紅磷和溴素，只是將硼氫化鉀還原一步改為Raney鎳催化加氫，雖然這種合成方法的改進使總收率有所提高（31%），但實際應用意義不大，而且還面臨引入重金屬的問題。2004年，戴曉暢等報道了天麻素及其類似酚性糖甙的化學合成工藝[戴曉暢，彭嘯，吳松福，楊萬松，毛宇，天麻素及其類似酚性糖甙的化學合成工藝，云南民族大學學報（自然科學版），2004,?3（2），83-85]，該工藝只是用三溴化磷代替以上兩合成方法中使用的紅磷和溴素，此外沒有實質性改變，同樣面臨環境污染、收率低及成本高的問題。?

上述三種化學合成天麻素的方法都需要以四乙酰溴代葡萄糖為糖基供體，對羥基苯甲醛為糖基受體，?

在堿性和相轉移催化條件下進行糖苷化反應制備天麻素的前體，后經還原和脫去乙酰基保護基制得天麻素。如前所述，四乙酰溴代葡萄糖的制備需要用到紅磷和溴素或者三溴化磷，從而對生產者和環境造成嚴重危害和污染；而且四乙酰溴代葡萄糖本身不穩定，不便于生產儲存和使用，因而隨后的堿性和相轉移催化條件下進行的糖苷化反應收率低（35-46.5%），并且需要將所生成的糖苷化產物4-甲酰基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷中的甲酰基還原為羥甲基，在還原過程需要用到硼氫化鉀或者是Raney鎳催化加氫，硼氫化鉀價格高因而生產成本高，而Raney鎳催化加氫還原還面臨在產品中引入重金屬的問題。?

發明內容

鑒于現有的化學合成天麻素的三種方法存在的以上各種問題，本發明人在前期研究的基礎上，發展了一種全新的可大量合成天麻素的新方法，成功地克服了現有天麻素合成技術中存在的不足。???

本發明的目的是提供一種操作簡便、成本低、對環境污染輕，適合于工業化生產的化學合成天麻素的方法。?

本發明化學合成天麻素的方法，其步驟如下：?

1）在分子篩存在下，由路易斯酸催化五乙酰-β-D-葡萄糖和對甲酚在有機溶劑中，于10-30?℃下進行?糖苷化反應0.5-5.0小時，生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，對甲酚的摩爾濃度為0.1-1.0M,?對甲酚和五乙酰-β-D-葡萄糖的摩爾比為1.0-4.0，分子篩用量為五乙酰-β-D-葡萄糖重量的0.5-3.0倍，路易斯酸和五乙酰-β-D-葡萄糖的摩爾比為0.5-3.0，所說的路易斯酸是三氟化硼乙醚或無水四氯化錫；?