[發(fā)明專利]一種基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210546005.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-17
• 公開（公告）號(hào): CN103044434A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉偉平;徐俊燁;肖詩(shī)華;馮中旺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 惠州市萊佛士制藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 廣州市深研專利事務(wù)所 44229
• 代理人: 姜若天

1.一種基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）利用氨基酸合成氨基醇；

（2）利用氨基醇合成氮雜環(huán)丙烷；

（3）利用氮雜環(huán)丙烷合成-NHTs三胺；

（4）去保護(hù)得到三胺；

（5）關(guān)環(huán)得到五元二環(huán)胍。

2.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟（1）是將硼氫化鈉，四氫呋喃和L-叔亮氨酸混合，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下0℃冰浴緩慢滴加碘的四氫呋喃溶液，使其充分反應(yīng)直到?jīng)]有氣體放出為止，再加熱回流，冷切至室溫，緩慢滴加甲醇使混合物澄清，攪拌，除去溶劑剩下白色漿糊狀物，然后將其溶解在氫氧化鉀溶液中，室溫溶液攪拌，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并旋蒸濃縮，得到氨基醇。

3.?如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟（2）是將L-叔亮氨醇、三乙胺和干燥乙腈攪拌溶解，冷卻到0℃，加入苯磺酰氯，0℃?攪拌，自然升溫到室溫，再攪拌；加乙酸乙酯減壓除去溶劑，用乙酸乙酯清洗得到的固體與分子篩，濾液旋蒸除去乙酸乙酯，加入三乙胺和二甲氨基吡啶溶解在干燥的二氯甲烷中，冰鹽浴控溫0-5度，用甲磺酰氯緩慢滴加，滴完室溫下攪拌，HPLC監(jiān)控至反應(yīng)完全；用濃鹽酸酸化至pH=2，攪拌靜置分液，二氯甲烷萃取，減壓除去溶劑，殘余物用石油醚重結(jié)晶得到氮雜環(huán)丙烷。

4.?如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟（3）是將氮雜環(huán)丙烷溶解在甲醇中，0℃下，鼓入氨氣，隨后密封反應(yīng)瓶，緩慢升溫至室溫并用氨氣球保護(hù)；攪拌過夜，減壓旋蒸除去溶劑得到伯胺的粗品；往該粗品中，另加入氮雜環(huán)丙烷溶解在干燥的乙腈，加熱回流反應(yīng)后，在乙腈中重結(jié)晶，干燥得到-NHTs三胺。

5.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟（4）是將四氫呋喃或二甲氧基乙烷、萘攪拌至溶解，加入鈉，加入-NHTs三胺，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完，加入乙醇淬滅反應(yīng)，減壓除去溶劑，殘余物調(diào)酸，用乙酸乙酯萃取雜質(zhì)，水相調(diào)堿，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，得到三胺。

6.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟（5）是將步驟（4）所得三胺溶解在硝基甲烷中，加入硫光氣，加入三乙胺，加熱到110℃回流，冷至室溫，加入乙酸和碘甲烷，在110℃?回流，降溫至室溫下攪拌過夜；加入二氯甲烷減壓旋蒸除去溶劑，得碘化氫鹽，加水，用鹽酸調(diào)至PH=2，二氯甲烷萃取雜質(zhì)，水相再用氫氧化鈉調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得到五元二環(huán)胍。