[發(fā)明專利]雙氧代去氫克班寧衍生物的鹽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210545872.7
• 申請日: 2012-12-16
• 公開（公告）號: CN103864807A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 上海壹志醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D491/06
• 分類號: C07D491/06;A61K31/4741;A61P31/04
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發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及雙氧代去氫克班寧有機(jī)酸鹽及其制藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

就目前而言，抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的藥物雖然已有很多種，但已有的這些藥物易引起多而重的不良反應(yīng)，已有的藥物的治療效果仍不夠理想。中國發(fā)明專利申請公布號為CN?101822675A的專利說明書中描述了一些具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的活性化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了某些新的化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物的制藥應(yīng)用。

這些化合物顯示了良好的水溶性穩(wěn)定性與固體形式穩(wěn)定性。這些化合物的某些化合物顯示特好的穩(wěn)定性。這些化合物與相應(yīng)的游離堿相比較其在水中具有很高的溶解性。

這些化合物與相應(yīng)的游離堿相比較因兩者之間的協(xié)同增效而驚奇地顯示其抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的活性更高。

這些化合物驚人與顯著的穩(wěn)定性、水溶性、抗菌活性為有效制劑與大量使用提供了優(yōu)勢。

因此，本發(fā)明提供了一種式（Ⅲ）化合物：

｛（Ⅰ）H｝+Ⅱ^ˉ;

其中Ⅰ的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

其中Ⅱ的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

和/或藥物上可接受的溶劑化物，其中：

Ⅱ^ˉ表示抗衡離子。

適宜的抗衡離子Ⅱ^ˉ包括由藥物上可接受的有機(jī)酸提供的離子。

優(yōu)選的藥物可接受的有機(jī)酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸，特別是富馬酸。

優(yōu)選的抗衡離子是富馬酸根離子。

式（Ⅲ）化合物是鹽。

適宜的藥物上可接受的溶劑化物是水合物。

此外，本發(fā)明還提供了式（Ⅲ）和/或藥物上可接受的溶劑化物的制備方法。此方法包括將式（Ⅰ）化合物:

與上述定義的抗衡離子Ⅱ^ˉ源反應(yīng)，此后如果有需要，再制備其藥物上可接受的溶劑化物。

適宜的抗衡離子Ⅱ^ˉ源是藥物上可接受的有機(jī)酸。

優(yōu)選的藥物可接受的有機(jī)酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸，特別是富馬酸。

優(yōu)選的抗衡離子源是富馬酸。

式（Ⅰ）化合物與抗衡離子Ⅱ^ˉ源之間的反應(yīng)通常是在常規(guī)成鹽條件下進(jìn)行，例如，在溶劑中，通常為C1---C4鏈烷醇溶劑如乙醇，在可提供生成所需適宜速率的任意溫度下，通常在升高的溫度例如溶劑回流的溫度下，較適宜地是以約等的摩爾量但優(yōu)選用略過量的抗衡離子Ⅱ^ˉ源的情況下將式（Ⅰ）化合物與抗衡離子Ⅱ^ˉ源混合然后結(jié)晶出所需產(chǎn)物（Ⅲ）。

式（Ⅲ）化合物的藥物上可接受的溶劑化物可用常規(guī)的化學(xué)方法來制備。

式（Ⅰ）化合物可根據(jù)中國發(fā)明專利申請公布號為CN101822675A的專利說明書中描述的方法來制備。

適宜的抗衡離子源是公知的經(jīng)商業(yè)途徑可易獲得，例如富馬酸，或者可根據(jù)已知的方法制備所需的抗衡離子源。

本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性可用常規(guī)定量分析方法測定；例如固體化合物的穩(wěn)定性可用加速的穩(wěn)定性試驗(yàn)來測定，例如差示掃描量熱法（DSC），熱解重量分析法（TGA）與在升溫中的等溫線試驗(yàn)。此試驗(yàn)包括常溫貯藏試驗(yàn)。（其中在公知期間內(nèi)在溫度和濕度控制條件下貯藏試驗(yàn)化合物）。試驗(yàn)化合物的定量分析是在貯藏期之前、貯藏期中或貯藏期之后。相對于適宜的參考標(biāo)準(zhǔn)測定試驗(yàn)化合物的穩(wěn)定性。

如上所述，本發(fā)明的化合物與相應(yīng)的游離堿相比較其在水中具有顯著高的溶解性。這樣測定本發(fā)明化合物在水溶液中的穩(wěn)定性的常規(guī)方法包括在已知的溫度條件和已知的期間內(nèi)測定由試驗(yàn)化合物的水溶液中沉淀出母體游離堿的程度，我們發(fā)現(xiàn)式（Ⅲ）化合物顯示出良好的水溶液穩(wěn)定性。特別是其中Ⅱ^ˉ表示的富馬酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中特別穩(wěn)定。更驚奇的是其中Ⅱ^ˉ表示的富馬酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中異常的穩(wěn)定。

所述試驗(yàn)化合物定量分析試驗(yàn)可以常規(guī)方法，通常用色譜法，例如高壓液相色譜法進(jìn)行。

如上所述，本發(fā)明的化合物具有實(shí)用的治療活性。

因此，本發(fā)明提供了用作治療活性物質(zhì)的式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物。