[發明專利]聚乳酸羥基乙酸包載的阿司匹林-替莫唑胺緩釋微球及制備方法

無效

• 申請號: 201210544826.5
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN103006571A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 康春生;原續波;史振東;錢小敏;韓磊;浦佩玉
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學總醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/616;A61K47/34;A61P35/00;A61K31/4188
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及聚乳酸羥基乙酸包載的阿司匹林-替莫唑胺緩釋微球及制備方法。

背景技術

目前，通過利用生物可降解載體在局部進行雙藥投遞是組織學工程中的一項重要技術。多種可降解的高分子聚合物可作為投遞載體，其中聚乳酸羥基乙酸(PLGA)；由于具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜的性能，被廣泛應用于制藥、醫用工程材料和現代化工業領域。在美國PLGA已通過食品藥物管理局認證，被正式作為藥用輔料收錄進美國藥典。阿司匹林是一種傳統的非甾體抗炎藥物，它可以通過抑制環氧化物酶1,2(COX-1,COX-2)活性進而阻斷前列腺素類，血栓烷類等炎癥介質的生成。近年來有研究證實阿司匹林具有顯著的抗腫瘤效果，在乳腺癌及結腸癌中具有輔助性治療作用，并且我們的前期研究表明，阿司匹林具有抑制膠質瘤細胞增殖，及促進細胞凋亡的效果。因而，通過應用生物可降解材料實現阿司匹林與替莫唑胺同載，從而使阿司匹林增敏替莫唑胺治療效果具有一定的可行性。我們利用噴霧干燥法，制備了阿司匹林-替莫唑胺緩釋微球。

膠質母細胞瘤是最常見的顱內原發性惡性腫瘤，具有高度的侵襲性，目前其治療方式包括手術切除，及輔助性術后放射及替莫唑胺化學治療，但生存期通常不足15個月。替莫唑胺是一類新型烷化劑，由于其可以通透血腦屏障并誘發腫瘤細胞DNA結構斷裂誘導凋亡，因而是目前治療膠質瘤的常用化療藥物。替莫唑胺口服后迅速吸收，血藥濃度峰值出現在1h,消除速度快，平均半衰期只有1.7-1.9h，且在有限的治療劑量范圍內呈現線性動力學。此外，由于DNA修復酶O⁶甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)高表達，P53基因的突變，及抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-XL過度表達都限制了替莫唑胺的療效。因此，為了提高其治療效果及避免高劑量造成的毒性反應，我們采取了阿司匹林與替莫唑胺的聯合應用并通過緩釋作用降低了替莫唑胺的治療劑量。

發明內容

本發明立足于解決當前膠質瘤化療藥物替莫唑胺血藥半衰期短，消除迅速，具有劑量限制性毒性，及耐藥造成的治療敏感性低的局限性，通過噴霧干燥法制備了具有緩釋效應的阿司匹林-替莫唑胺微球，實現了二者的同時投遞，并利用阿司匹林具有的一定抗腫瘤作用提高了替莫唑胺治療膠質母細胞瘤的治療效果。噴霧干燥法是一種傳統的微球制備方法?；驹硎鞘紫葘⒛倚奈镔|分散在預先液化的包裹材料的溶液中，然后此混合液通過熱氣流進行霧化，使得溶解包裹材料的溶劑迅速液化，最終使囊膜固化，囊心物質微膠囊化。利用噴霧干燥法制備微球成本較低，操作簡單，易于實現大規模工業化生產，因而具有重要的現實意義而在制藥業中廣泛應用。

本發明的技術方案如下：

本發明的聚乳酸羥基乙酸(PLGA)包載的阿司匹林-替莫唑胺緩釋微球，大小均一，表面圓滑，粒徑(μm)為2.36±0.65，載藥率(%)為26±0.45,包封率(%)為86.69±1.51，且毒副作用小，緩釋效果好,持續釋放時間為500h。

聚乳酸羥基乙酸包載的阿司匹林-替莫唑胺共載微球(PLGA-A-T)的制備方法是：

稱取一定質量的聚乳酸羥基乙酸,阿司匹林，替莫唑胺，各組分摩爾質量比為,聚乳酸羥基乙酸：阿司匹林：替莫唑胺=3:1:2，將上述微球的各組分溶于乙酸乙酯中制成混合溶液(濃度范圍為30-60M/L)，并通過噴霧干燥機進行噴霧干燥制備微球，其中進風溫度為43-45°C，出風溫度為38-40°C，待進風口溫度顯示與設置溫度顯示相同時即可進行微球的制備。

本發明的優點和積極效果：

可降解生物材料聚乳酸羥基乙酸包載的阿司匹林-替莫唑胺微球，具有一定的緩釋效應(持續釋放時間為500h)，極大改善了替莫唑胺血漿消除率低的缺陷(半衰期1.7-1.9h)；并實現了阿司匹林與替莫唑胺的同時投遞。一定劑量的阿司匹林聯合應用可提高替莫唑胺的治療效果，從而避免了可能發生的替莫唑胺劑量限制性毒性。為膠質母細胞瘤的化學藥物治療提供了一種可行的手段。

附圖說明

圖1：阿司匹林微球(A)，替莫唑胺微球(B)及阿司匹林-替莫唑胺共載微球(C)表面形態掃描電鏡圖。

圖2：阿司匹林微球，替莫唑胺微球及共載微球釋放曲線。可見各微球在前20h釋放迅速，隨后釋放變緩，在500h時，釋放率達到100%，且3種微球釋放趨勢一致。

圖3：未處理組，空載微球，阿司匹林微球，替莫唑胺微球及共載微球對LN229和U87膠質瘤細胞克隆形成能力的檢測。