[發明專利]一種米格列奈鈣的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201210544505.5
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103864669A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 魏偉業;楊曉兵;鐘雪彬;范婧;霍立茹;謝少斐;黃海燕
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44;A61K31/4035;A61P3/10
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技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種米格列奈鈣的新晶型及其制備方法。?

背景技術

糖尿病（diabetes）是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即“三多一少”癥狀，糖尿病（血糖）一旦控制不好會引發并發癥，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。我國幾次大型糖尿病流行病學調查顯示，中國糖尿病患病率顯著增加，在過去30年中上升了10倍。2007-2008年，在中華醫學會糖尿病學分會組織下，在全國14個省市進行了糖尿病的流行病學調查。通過加權分析，估計我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，中國成人糖尿病總數達9240萬，其中農村4310萬，城市4930萬左右。我國可能已成為糖尿病患病人數最多的國家。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為90—95%。?

米格列奈鈣(Mitiglinide?Calcium)，化學名為(-)-2(S)-芐基-4氧代-4-(順式-全氫化異吲哚-2-基)-丁酸鈣鹽二水合物，由日本橘生藥品工業株式會社研制的新型列奈類抗高血糖藥物，用于治療2型糖尿病。米格列奈促胰島素分泌起效快，作用持續時間短，能迅速降低糖尿病患者餐后血糖從而避免持續降糖引發的低血糖不良反應。?

文獻報道，米格列奈與瑞格列奈、那格列柰以及傳統磺酰脲類藥物相比，具有以下優勢：（1）作用機制新穎，起效更快，作用持續時間更短。本品通過關閉胰腺β細胞膜上的ATP依賴性K通道，造成Ca內流，使細胞內Ca濃度增加而使細胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。（2）療效更強。（3）給藥靈活。每次于餐前服藥。國外對2500多例患者使用后的跟蹤調查表明，患者對米格列奈給藥的靈活性非常滿意，95％以上的患者選擇要繼續服用此類降糖藥。（4）有“體外胰腺”之美稱。米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖。（5）早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物。（6）安全性高，耐受性好。長期使用米格列奈也不會產生因藥物蓄積而致的藥源性低血糖。米格列奈的不良反應發生率與空白一致，因不良反應中斷治療者僅0.3％。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依從性高。?

文獻Chem.Pharm.Bull，45（9）1518-1520（1997）公開了米格列奈鈣的詳細制備過程，該文獻并沒有報道晶型。現有文獻僅有中國專利CN1634885B報道了米格列奈鈣的晶型，但是需要注意的是該晶型為二水合物的晶型。?

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種結晶形態的米格列奈鈣化合物，該結晶形態與中國專利CN1634885B報道的二水合物晶型相比，具有更優的生物利用度，半衰期也更優于米格列奈鈣二水合物，并且具有極佳的穩定性，并且該結晶形態利于制劑過程中的操作，質量可控等優點。?

本發明提供的米格列奈鈣的晶型，其X射線粉末衍射圖譜具有以下特征：在2θ約為5.40、17.24處有特征吸收峰存在；其DSC圖在120℃下無明顯吸熱峰出現，在169.09℃峰值溫度范圍內存在一個小吸熱峰、在229.73℃的峰值溫度存在一個尖銳吸熱峰和約為13.2796J/g的吸熱信號。其紅外吸收光譜具有下列特征吸收峰：2926.2、2853.7、1621.2、1555.9、1446.9、1334.9cm^-1。?

本發明的的米格列奈鈣新晶型是無結晶水或結晶溶劑。?

本發明的米格列奈鈣新晶型原料藥中的比例達50%以上即可達到本發明的目的，優選的是70%以上，更優選的是95%以上。?

本發明還提供了一種制備本發明米格列奈鈣新晶型的方法，該方法包括以下步驟：?

第一步，將有機溶劑和米格列奈鈣混合，加熱升溫至完全溶清；第二步，移除溶劑，干燥即得新晶型。?

第一步反應所述的有機溶劑，選自甲醇、乙醇、乙醇的水溶液，為其中的一種或多種的組合，優選為甲醇。?

第二步反應所述的移除溶劑的方法，包括蒸餾、減壓濃縮、凍干、揮發等方法的一種或多種的組合，優選為減壓濃縮。?

本發明還提供所述新晶型的米格列奈鈣用于制備治療糖尿病及其繼發病癥的藥物制劑的用途。?

本發明還提供用本發明的米格列奈鈣新晶型制成的藥物組合物。?