[發明專利]基于環糊精載體的青蒿素前藥及其制備方法

有效

• 申請號: 201210543775.4
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103864957A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 楊波;陳云建;楊兆祥;朱澤;肖丹;趙榆林;廖霞俐
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/48
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

1.一種基于環糊精的青蒿素前藥，其特征在于，式I所示環糊精上R₁、R₂或R₃取代基中的至少一個通過羥基，與式II所示青蒿素衍生物的羧基以酯鍵相連；

所述式I化合物中，n=1且m+n=6、7或8；R₁、R₂和R₃為-ROH，R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x，x為0、1、2、3或4；

所述式II化合物中，R₄為(CH₂)_y、CO(CH₂)_y、或其中y為大于等于0且小于10的整數，CO為羰基。

2.如權利要求1所述青蒿素前藥，其特征在于，所述式II化合物為青蒿琥酯、青蒿素12位碳原子上含苯氧基的衍生物或青蒿素12位碳原子上含烷氧基的衍生物。

3.一種如權利要求1或2所述青蒿素前藥的制備方法，包括如下步驟：

（1）式I所示環糊精與磺?；噭┓磻苫酋；h糊精；

（2）式II所示青蒿素衍生物與弱酸鹽發生反應，生成青蒿素衍生物鹽；

（3）在極性有機溶劑中，步驟（2）所得青蒿素衍生物鹽與步驟（1）所得磺?；h糊精，在80-120℃下反應得所述青蒿素前藥；所述青蒿素衍生物鹽與磺?；h糊精的摩爾比為1：（0.1-15）。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述磺酰化環糊精為D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位或6位上任意一位或幾位被磺酰化的環糊精。

5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述弱酸鹽為碳酸鈉、碳酸氫鈉或磷酸鹽。

6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述極性有機溶劑為N,N-二甲基酰胺、N,N-二乙基酰胺或二甲基亞砜。

7.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，還包括將所述青蒿素前藥從反應液中分離、純化的步驟。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述分離、純化步驟為：將反應液減壓蒸餾，收集固體殘余物并用水溶解、過濾，所得濾液濃縮后使用有機溶劑萃取或色譜層析分離得到所述青蒿素前藥。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為丙酮、乙醚、氯仿或四氫呋喃。