[發明專利]拮抗抑制血管內皮細胞生長因子與其受體結合的單克隆抗體及其編碼序列與用途

有效

• 申請號: 201210543652.0
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103864932A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 羅師平;胡紅群;陳蕞;蔡明文;孫亞男;劉海云;周建鷹;宋曉琦;平小芽;陳思宇;石東紅;徐一清;周群敏
• 申請（專利權）人: 蘇州思坦維生物技術有限責任公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;C12N15/13;C12N15/63;C12N1/21;C12N1/19;C12N5/10;A61K39/395;A61P35/00;C12P21/08
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 王函

技術領域

本發明屬于生物技術單克隆抗體領域。本發明涉及一種可拮抗抑制血管內皮細胞生長因子（VEGF）與其受體（即VEGF-R）結合的單克隆抗體及其用途。?

背景技術

血管新生或增生(angiogenesis)在生物學上是指體內的已存在的血管(如毛細血管和微小動、靜脈)通過出芽或分裂的方式而產生新的血管的過程。血管新生在維持機體的許多正常的生理過程如組織胚胎發育、外傷傷口的癒合與修復等是有益的和必需的。但過度的血管新生或增生也與許多病理變化（如腫瘤的增生擴散、炎癥等）息息相關。體內的血管能夠不斷地增生與增長的關鍵是其內襯的血管內皮細胞具有不斷分裂增生及定向遷移置入已有的血管管壁的能力。血管內皮細胞生長因子(vascular?endothelialgrowth?factor,VEGF)則是已知的最重要及最強烈的促血管內皮細胞分裂增生及血管增長的因子。VEGF在血管增生中的重要性已在VEGF基因剔除小鼠的研究中被充分證實：因為只要當VEGF基因中的一份被敲除后，小鼠胚胎在僅發育至11至12天時就會因血管增生受阻及異常而死亡(Carmeliet?P等Nature?1996,380:435;Ferrara?N等Nature?1996，380:439)。?

VEGF在多種惡性腫瘤組織中（如結直腸癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、多發性骨髓瘤等）呈過度表達，且其表達水平高低與腫瘤生長與轉移復發程度呈高度正相關(Dvorak?HF等：J?Exp?Med1991;174:1275-8；Brown?LF等Cancer?Res?1993;53:4727-35；Weidner?N,Semple?JP,Welch?WR及Folkman?J:N?Engl?J?Med?1991；324:1-8.4-5)。近年來國內外一系列動物試驗及臨床實踐已證明：通過基因調控或給予外來藥物來阻斷體內VEGF及其受體（VEGF-R）介導的促血管增生，則可導致腫瘤組織因缺血而壞死，從而達到抑制腫瘤生長和轉移及延長患者生存期的良好療效。因此,以VEGF及其受體為靶點的抗腫瘤血管增生藥物已成為當今國內外藥物研發競爭熱點。?

在以VEGF及其受體為靶點的抗腫瘤血管增生藥物的開發上，目前主要有兩大模式：?

模式一是研制拮抗VEGF受體（VEGF-R）中位于細胞膜內的酪氨酸蛋白激酶活性的抑制劑，這類拮抗抑制劑一般都屬于小分子化學類藥，其中的代表性藥物為2006年由美國Pfizer(輝瑞)開發上市的Sutent(舒尼替尼);及由德國Bayer(拜耳)與美國Onyx?Pharmaceuticals開發上市的Nexavar。?

模式二是研制可直接阻斷VEGF與其受體（VEGF-R）結合的抗體或抗體Fc融合蛋白等大分子蛋白類生物制劑。該類代表性藥物為由Roche/Genentech公司研發生產并于2004年2月獲美國FDA批準上市的人源化抗VEGF單克隆抗體藥Bevacizumab（貝伐單抗）,商品名Avastin（阿瓦斯丁)。Avastin是目前為?止全球市場上唯一的一個抗VEGF單克隆抗體藥物。Avastin通過與體內VEGF的高度特異結合,從而阻止VEGF與其受體的結合，進而達到阻斷血管增生與抑制腫瘤增生的療效（Presta?LG等Cancer?Res，1997，57:4593;Hurwitz?H等N?Engl?J?Med，2004;350:2335）。Avastin目前已獲美國FDA批準用于治療轉移性結腸癌(metastatic?colorectal?cancer,mCRC)、晚期肺癌(advanced?non-squamous?non–small?celllung?cancer,NSCLC)、腦膠質瘤(glioblastoma)、轉移性腎癌(metastatic?kidney?cancer，mRCC)等多種實體瘤。Avastin?2010年2月獲中國SFDA批準用于治療結腸癌。?