[發(fā)明專利]一類茚并異喹啉類血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2受體抑制劑的抗乳腺癌用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210543600.3
• 申請(qǐng)日: 2012-12-12
• 公開（公告）號(hào): CN102940635A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)明;向華;張陸勇;苗靖姍;唐智超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/473
• 分類號(hào): A61K31/473;A61P35/00;A61P15/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類茚并異喹啉類的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2受體抑制劑，可以在拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2受體后產(chǎn)生抗血管生成作用，從而用于抗乳腺癌治療。

背景技術(shù)

近年來，乳腺癌已在女性中成為排名第一的常見惡性腫瘤，抗乳腺癌藥物研究具有重要的學(xué)術(shù)和現(xiàn)實(shí)意義。

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移均有賴于腫瘤血管的生成(Angiogenesis)。在腫瘤的血管生成過程中，由瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(Vascular?endothelial?growthfactor，VEGF-2)是啟動(dòng)并調(diào)控血管生成的重要介質(zhì)。大量的資料表明VEGF-2在腫瘤血管的形成中發(fā)揮中心作用。VEGF-2是內(nèi)皮細(xì)胞特異的強(qiáng)效有絲分裂原，并有增加血管通透性、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、成型和維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活等功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2受體激酶(KDR)是VEGF-2的受體，因此能夠有效控制VEGF-2及其受體KDR的表達(dá)對(duì)控制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及抗血管生成具有重要的意義。

目前很多公司、科研機(jī)構(gòu)都開展了針對(duì)KDR激酶抑制劑的研究，對(duì)KDR的分子生物學(xué)功能的研究文獻(xiàn)日益增多，相關(guān)專利也不斷出現(xiàn)。1971年，F(xiàn)olkman首次提出腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有血管依賴性，他認(rèn)為是新生血管的形成為腫瘤提供了充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而使其迅速生長(zhǎng)和增殖，并提出了“抗血管生成”的假說。其中VEGF-2/KDR在腫瘤血管生成起主要作用，成為研究的主要靶點(diǎn)。目前已進(jìn)入臨床研究的KDR激酶抑制劑有SU5416，SU11248，PTK787等。Sugen公司(現(xiàn)被Pfizer公司收購)研發(fā)的SU5416是最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的KDR激酶小分子抑制劑，是重要的KDR酪氨酸激酶抑制劑。但因在III臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止研究。SU5416是Flk-1/KDR酪氨酸激酶的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑(K＝0.16μmol/L)，能自由通過細(xì)胞膜，通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合定位在KDR酪氨酸激酶的腺嘌呤結(jié)合(adenine-bindingpocket)，抑制KDR激酶活性，從而抑制KDR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，IC50為1.04mol/L。臨床實(shí)驗(yàn)表明，SU5416對(duì)乳腺癌的增殖具有明顯的抑制作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用很弱，說明了腫瘤與新生血管之間的密切關(guān)系，同時(shí)說明藥物不是直接殺死腫瘤細(xì)胞，而是通過抑制新生血管生成阻止腫瘤的惡性增殖。新一代多靶點(diǎn)酪氨酸激酶舒尼替尼使以KDR為靶點(diǎn)抗腫瘤治療有了新的進(jìn)展。舒尼替尼在半抑制濃度時(shí)可抑制兩種受體酪氨酸激酶即VEGFR-2及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(PDGFR?β)磷酸化，抑制效應(yīng)較其他藥物強(qiáng)10-30倍。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品用于治療胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌。在乳腺癌、食管癌、胃癌等其他實(shí)體瘤的臨床研究中，也觀察到了可喜的結(jié)果。

現(xiàn)有KDR激酶小分子抑制劑較少，而其在血管生成抑制方面及通過拮抗血管生成過程來抗乳腺癌方面研究結(jié)果提示通過開發(fā)KDR激酶抑制劑來治療乳腺癌越來越具有潛在價(jià)值與重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于開發(fā)一類KDR激酶抑制劑在抗腫瘤血管新生中的應(yīng)用。本發(fā)明篩選的化合物為一批定向合成的可抑制KDR激酶靶點(diǎn)的化合物，利用均相時(shí)間分辨熒光方法建立的高通量篩選模型對(duì)該批化合物進(jìn)行體外篩選，通過功能性驗(yàn)證尋找先導(dǎo)化合物和候選藥物，同時(shí)對(duì)篩選所得活性化合物進(jìn)行初步藥效學(xué)和機(jī)制研究，找到一類茚并異喹啉類結(jié)構(gòu)的KDR激酶抑制劑，為抗腫瘤血管新生提供候選藥物。該類化合物由中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室合成，其中待測(cè)化合物001672和001626合成方法可從專利向華，王天麟，肖紅，尤啟冬，姚瑤，李驍博，廖清江.茚并異喹啉酮衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途.ZL?2009?1?0233991.7和Hua?Xiang，Tianlin?Wang，Hong?Xiao，Qidong?You，Yao?Yao，Xiaobo?Li，Qingjiang?Liao.Indenoisoquinolinone?derivatives，manufacturing?method?and?medical?use?thereof.WO?2011047515A1.中獲得。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：建立KDR激酶靶向抑制劑篩選模型，初篩，復(fù)篩，構(gòu)效關(guān)系分析，得到一類具有抗腫瘤血管新生作用的候選藥物。具體步驟如下：

步驟一：KDR激酶抑制劑篩選模型的建立與優(yōu)化。

步驟二：陽性藥驗(yàn)證模型可靠性。