[發(fā)明專利]一類具有改善阿爾茲海默病作用的β1-腎上腺素受體激動劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210543597.5
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN102977111A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設計）人: 張陸勇;何玲;嚴明;蘇冉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61K31/519;A61P25/28;C40B30/04
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技術領域

本發(fā)明涉及一類具有β1-腎上腺素受體激動劑活性的化合物，該類化合物作為β1腎上腺素受體激動劑具有很好的治療阿爾茨海默病的活性。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer′s?disease，AD)亦稱老年性癡呆癥或早老性癡呆癥，是老年期常見的一類慢性、進行性神經(jīng)細胞退行性病變。隨著人口的老齡化，AD已成為僅次于心血管病、腫瘤和中風而居第四位的死因。有關AD的病因以及發(fā)病機理至今尚不明確，目前尚無特效治療藥物。AD的病理標志是β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)在胞外沉積形成老年斑以及NFT-tau磷酸化，同時，神經(jīng)炎癥已經(jīng)成為引發(fā)AD的第三個關鍵病理標志，在AD進程中，神經(jīng)炎癥反應參與AD早期的發(fā)病機制。腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥進程主要由小膠質細胞所介導，激活后的小膠質細胞可釋放大量的前體炎癥因子，造成腦內(nèi)鄰近細胞炎癥及死亡，加劇β-淀粉樣蛋白的沉積，從而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙，導致神經(jīng)變性的發(fā)生。

β1-腎上腺素受體(β-adrenoceptor，β1-AR)是經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，其生物學效應主要由經(jīng)典的Gs-cAMP-PKA信號通路介導。β1-AR激活后通過Gs蛋白調(diào)節(jié)能夠激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性，增加細胞內(nèi)cAMP的水平，激活蛋白激酶A(PKA)及其調(diào)控的蛋白質磷酸化，在調(diào)控交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素神經(jīng)元的神經(jīng)遞質釋放方面起關鍵性作用。β1-AR與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的突出可塑性(synaptic?plasticity)有關，β1-AR的激活可引起海馬體和杏仁核的長時程增強效應(long-term?potentiation，LTP)，增強動物的記憶組織。國外研究表明，內(nèi)源性去甲腎上腺素(NA)可使促炎癥因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α等水平下降，還可對抗體外神經(jīng)膠質細胞谷氨酸引起的興奮性毒性，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用；同時，β1-AR激動劑還可劑量依賴性的增加皮質紋狀體富集的酪氨酸磷酸酶(STEP)翻譯水平，這種酶可以增強認知、改善學習記憶。這些研究提示腦內(nèi)了β1-AR的代謝和調(diào)節(jié)可能與AD發(fā)病、預防和治療有一定關系，但目前臨床上尚無此類藥物出現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種治療阿爾茨海默病的化合物，該化合物是β1-腎上腺素受體激動劑，對阿爾茨海默病有預防或者治療作用。本發(fā)明所述的化合物包括含治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明采用高通量篩選技術，建立了β1-腎上腺素受體激動劑高通量篩選模型并應用于化合物大規(guī)模篩選，通過篩選一批從CHEMDIV公司購買的化合物并進行功能性驗證尋找到了具有化學式(I)的β1-腎上腺素受體激動劑，同時對其進行相關的AD藥效學和機制研究。

本發(fā)明的技術方案為：在中國倉鼠卵巢癌細胞(CHO)內(nèi)穩(wěn)定轉染β1腎上腺素受體，建立β1腎上腺素受體激動劑高通量篩選模型，進行初篩，復篩，構效關系分析，得到一類具有抗阿爾茲海默病的候選藥物。具體步驟如下：

步驟一：建立及培養(yǎng)穩(wěn)定轉染β1腎上腺素受體的CHO細胞株。

步驟二：標準曲線的測定及最佳細胞數(shù)確定。

步驟三：陽性藥驗證。

步驟四：采用穩(wěn)轉細胞株和摸索的最佳檢測條件對化合物進行β1腎上腺素受體激動劑的高通量篩選，得到有明顯量效關系的化合物。

附圖說明：

圖1：標準曲線及最佳細胞數(shù)曲線

圖2：陽性藥扎莫特羅(Xamoterol)量效關系曲線

圖3：化合物1-6的EC₅₀

圖4：化合物7-12的EC₅₀

具體實施方式

以下結合附圖說明本發(fā)明的具體實施方式

1.建立及培養(yǎng)穩(wěn)定轉染β1腎上腺素受體的CHO-β1細胞株。

應用重組酶介導的盒交換技術(Recombinase-Mediated?Cassette?Exchange，RMCE)批量構建G蛋白偶聯(lián)受體細胞株，并使其穩(wěn)定轉染β1腎上腺素受體，培養(yǎng)CHO-β1細胞使其達到穩(wěn)定生長狀態(tài)。

2.標準曲線的測定及最佳細胞數(shù)確定。