[發明專利]一類茚并異喹啉類雌激素受體α調節劑的抗乳腺癌用途

無效

• 申請號: 201210541290.1
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN103044325A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 嚴明;向華;張陸勇;苗靖姍;唐智超
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類茚并異喹啉類的雌激素受體α調節劑及其抗乳腺癌作用，并同時在子宮等部位產生調節作用。

背景技術

近年來，乳腺癌已在女性中成為排名第一的常見惡性腫瘤，抗乳腺癌藥物研究具有重要的學術和現實意義。

研究發現，乳腺癌的發生發展與雌激素受體(estrogen?receptor，ER)有關。ER是一種核受體，包括ERα和ERβ兩種亞型。ERα和ERβ的氨基酸序列在DNA結合域(DNA?binding?domain，DBD)和配體結合域(ligand?binding?domain，LBD)的同源性分別為96％和53％。在經典的雌二醇作用的靶組織如子宮、乳腺等部位有大量ERα分布，非經典的雌二醇作用的靶組織如前列腺、睪丸、卵巢等部位中ERα低表達或不表達，而ERβ高表達。此外，ERα和ERβ的轉錄活性及其與協同因子的相互作用也往往不同。

ERα與雌激素結合后通過結合靶基因上的雌激素應答元件(estrogen?response?element，ERE)調節基因表達或與其他核蛋白相互作用以改變基因的轉錄活性。

許多證據表明ERα是一個很有吸引力的抗乳腺癌治療靶標。雌激素長期過度刺激、ERα表達水平增高或轉錄激活活性增強是導致乳腺癌的一個重要因素。首先乳腺癌中存在的ER主要是ERα，當正常乳腺組織變成致瘤物時，ERα的水平增加而ERβ水平降低。第二，乳腺癌作為一種激素依賴性腫瘤，其生長和轉移受雌激素調節，而雌激素可通過其受體活化轉錄上調促細胞生長基因的表達。ERα的調節劑能調節雌激素作用的機制是與雌激素競爭結合受體上的LBD，與ERα結合形成二聚體復合物，改變ERα的構象，從而阻斷共激活因子與ERα的AF2區相互作用，阻斷雌激素結合的ERα在乳腺癌細胞中的生長促進作用。

目前很多公司、科研機構都開展了針對ERα調節劑的研究，對ER的分子生物學功能的研究文獻日益增多，相關專利也不斷出現。他莫昔芬(Tamoxifen)是首個癌癥靶向治療藥物，用于治療乳腺癌，1977年作為選擇性雌激素受體調節劑獲得FDA的批準用于絕經后晚期乳腺癌的治療。但是它對子宮細胞有刺激作用，長期使用易導致子宮內膜增生或子宮內膜癌，另外還能導致血管舒張、靜脈血栓等副作用。1997年禮來公司的雷洛昔芬獲得FDA批準用于治療骨質疏松，2007年FDA批準了其新適應證，用于降低絕經后骨質疏松女性患者的乳腺癌風險。但雷洛昔芬被警告可增加卒中相關死亡風險。雷洛昔芬是第二代選擇性雌激素受體調節劑，可以預防乳腺癌而不增加患子宮內膜癌風險。托瑞米芬是他莫昔芬的結構類似物，目前已經在美國等國家被批準用于治療浸潤性乳腺癌，較他莫昔芬有更小的潛在具遺傳毒性作用，引起繼發性子宮內膜癌的風險要小于他莫昔芬。由于雌激素替代療法治療更年期綜合征、骨質疏松、老年癡呆癥和心血管系統等疾病時能夠顯著降低絕經后骨質疏松性骨折和冠心病的發生率，但是可能誘發乳腺癌和子宮內膜癌；為克服雌激素致癌變的不良反應采取雌、孕激素聯合使用的性激素替代療法仍可能增加乳腺癌的發生率，還能導致的子宮內膜癌的發生，這些不良反應促使人們尋找一種對子宮和乳腺表現出抗雌激素作用而對骨髂和心血管系統具有雌激素樣作用的藥物。因此研究抗乳腺癌作用的ERα調節劑是研究選擇性雌激素受體調節劑的重要基礎。

發明內容

本發明的目的在于開發一類雌激素受體α調節劑在乳腺癌治療中的應用。本發明篩選的化合物為一批定向合成的可結合ERα靶點的化合物，利用熒光偏振方法建立的高通量篩選模型對該批化合物進行體外篩選，通過功能性驗證尋找先導化合物和候選藥物，同時對篩選所得活性化合物進行初步藥效學和機制研究，找到一類茚并異喹啉類結構的ERα調節劑，為抗乳腺癌治療提供候選藥物，并同時在子宮等部位產生調節作用。該類化合物由中國藥科大學藥物化學實驗室合成，其中待測化合物001672和001626合成方法可從專利向華，王天麟，肖紅，尤啟冬，姚瑤，李驍博，廖清江.茚并異喹啉酮衍生物、其制備方法及其醫藥用途.ZL?20091?0233991.7和Hua?Xiang，Tianlin?Wang，Hong?Xiao，Qidong?You，Yao?Yao，Xiaobo?Li，QingjiangLiao.Indenoisoquinolinone?derivatives，manufacturing?method?and?medical?use?thereof.WO2011047515A1.中獲得。

本發明的技術方案為：建立ERα受體靶向調節劑篩選模型，初篩，復篩，構效關系分析，得到一類具有抗乳腺癌作用的候選藥物。具體步驟如下：