[發明專利]新型的酪氨酸激酶抑制劑1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備和應用

在審

• 申請號: 201210541121.8
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN103172616A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 陳悅;饒子和;楊誠;婁智勇;白翠改;潘成文;孟凡菲;張偉;王頌;傅晟;周紅剛;劉慧娟;朱顯明;李智
• 申請（專利權）人: 天津市國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;孫征

1.4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，該類化合物具有如下通式(I)結構：

其中，R₁選自

R₂選自H、F、Cl、Br、I、CH₃O、CF₃；以及

R₃選自CH₃O。

2.根據權利要求1所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中R₁選自R₂選自H、Cl、CF₃，R₃選自CH₃O。

3.制備權利要求1所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法，包括下列步驟：

步驟a：使式(II)化合物

經過酸胺縮合反應生成式(III)化合物

步驟b：使式(III)化合物在0℃下在非質子溶劑中與還原劑發生還原反應生成式(IV)化合物

步驟c：使式(IV)化合物在20～25℃、堿性環境下與催化劑在溶劑中反應生成式(V)化合物

步驟d：使式(VI)化合物

在80～85℃與DPPA在叔丁醇中反應預定時間，然后所得的產物在酸性條件下在溶劑中反應生成式(VII)化合物

步驟e：使式(VII)化合物在預定溫度下在極性溶劑中與亞硝酸鈉在酸的存在下反應預定時間，然后再與疊氮化鈉反應生成式(VIII)化合物

以及

步驟f：使式(V)化合物與式(VIII)化合物以20～25℃在極性溶劑中在催化劑的存在下反應生成式(I)化合物，

其中，式(I)至式(V)中的R1具有相同的含義，選自

式(I)、(VI)、(VII)和(VIII)中的R₂具有相同的含義，選自H、F、Cl、Br、I、CH₃O、CF₃；以及

式(I)、(VI)、(VII)和(VIII)中的R₃具有相同的含義，選自CH₃O。

4.權利要求2所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，包括如下步驟：

步驟a：使式(II)化合物

經過酸胺縮合反應生成式(III)化合物

步驟b：使式(III)化合物在0℃下在非質子溶劑中與還原劑發生還原反應生成式(IV)化合物

步驟c：使式(IV)化合物在20～25℃、堿性環境下與催化劑在溶劑中反應生成式(V)化合物

步驟d：使(VI)化合物

在80～85℃與DPPA在叔丁醇中反應預定時間，然后所得產物在酸性條件下在溶劑中反應生成式(VII)化合物

步驟e：使式(VII)化合物在預定溫度下在極性溶劑中與亞硝酸鈉在酸的存在下反應預定時間，然后再與疊氮化鈉反應生成式(VIII)化合物

以及

步驟f：使式(V)化合物與式(VIII)化合物以20～25℃在極性溶劑中在催化劑的存在下反應生成式(I)化合物，

其中，式(I)至式(V)中的R₁具有相同的含義，為式(I)、(VI)、(VII)和(VIII)中的R₂具有相同的含義，為H、CF₃，以及式(I)、(VI)、(VII)和(VIII)中的R₃具有相同的含義，為CH₃O。

5.權利要求1所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物在制備抑制K562、KG1a、HCC-1954、MCF-7細胞活性的藥物中的應用。

6.一種藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種作為活性成分的根據權利要求1所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物。