[發(fā)明專利]一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210541028.7
• 申請(qǐng)日: 2012-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN102976955A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳軍;姚成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C211/32
• 分類號(hào): C07C211/32;C07C209/84
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法。

背景技術(shù)：

鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine?hydrochloride)，化學(xué)名為5-(3-二甲氨基亞丙基)-二苯并[a，e]環(huán)庚三烯鹽酸鹽，是美國(guó)Merck公司研發(fā)的肌肉松馳劑。該藥在臨床上用于緩解肌肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛，而不干擾肌肉的正常功能，連續(xù)多年列入TOP200中。

文獻(xiàn)(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(8)：569-570)報(bào)道的鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法為用乙醇作重結(jié)晶溶劑，產(chǎn)品為淡黃色結(jié)晶，無(wú)法得到白色結(jié)晶。

另有文獻(xiàn)(中國(guó)發(fā)明專利，CN?101260046A)報(bào)道了一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，系先用異丙醇重結(jié)晶、再用丙酮、乙醚或四氫呋喃洗至類白色。盡管該方法可以得到類白色晶體，但該精制方法只適合按說(shuō)明書附圖1所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，即以二苯并[a，e]環(huán)庚三烯-5-酮為原料，與N，N-二甲氨基氯丙烷經(jīng)格氏反應(yīng)、鹽酸高溫脫水、堿化、萃取、干燥、通入氯化氫氣體得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品(見說(shuō)明書附圖1)。

由于鹽酸環(huán)苯扎林粗品可來(lái)源于不同的反應(yīng)路線，按其它反應(yīng)路線(如說(shuō)明書附圖2)制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，其中含有的雜質(zhì)種類、雜質(zhì)的量同按說(shuō)明書附圖1所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品并不相同，中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A提供的精制方法并不適合按說(shuō)明書附圖2所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明旨在提供一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法。

在反應(yīng)瓶中加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品和無(wú)水丙酮(每克鹽酸環(huán)苯扎林粗品對(duì)應(yīng)10～40毫升丙酮)，加熱回流基本溶清后，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量5％～15％的活性炭，加熱回流30分鐘；放冷后再加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量1％～10％的硅膠進(jìn)行吸附，攪拌回流20分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫過(guò)夜。抽濾，40℃真空干燥，得白色鹽酸環(huán)苯扎林精品，純度達(dá)到99.6％以上。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益之處在于：

1.適合按說(shuō)明書附圖2所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制。現(xiàn)有技術(shù)中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A提供的精制方法只適合按說(shuō)明書附圖1所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，并不適合按說(shuō)明書附圖2所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制(參見實(shí)施例1～4)。按說(shuō)明書附圖2所示反應(yīng)路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，其中含有的雜質(zhì)種類、雜質(zhì)的量同按說(shuō)明書附圖1制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品并不相同。

2.減少了鹽酸環(huán)苯扎林環(huán)氧化物、二聚體副產(chǎn)物的生成。本發(fā)明用丙酮作重結(jié)晶溶劑，丙酮沸點(diǎn)較低(56℃)，避免了中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A中因異丙醇高溫、長(zhǎng)時(shí)間回流(異丙醇沸點(diǎn)82℃)，鹽酸環(huán)苯扎林七元環(huán)中的雙鍵產(chǎn)生環(huán)氧化物、二聚體等問(wèn)題。

3.操作簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化。現(xiàn)有技術(shù)中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A提供的精制方法系先用異丙醇重結(jié)晶，待析出晶體后過(guò)濾，再用丙酮、乙醚或四氫呋喃將過(guò)濾得到的晶體洗至類白色。該方法的問(wèn)題在于：當(dāng)精制的鹽酸環(huán)苯扎林量較大時(shí)，由于形成鹽酸環(huán)苯扎林結(jié)晶在前，用丙酮、乙醚或四氫呋喃洗去雜質(zhì)在后，而異丙醇重結(jié)晶析出的鹽酸環(huán)苯扎林晶體會(huì)將雜質(zhì)(溶于熱異丙醇，不溶于室溫異丙醇)包裹在晶體中間，從而導(dǎo)致按照中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A提供的“用丙酮、乙醚或四氫呋喃將異丙醇重結(jié)晶析出的晶體洗至類白色”精制方法無(wú)法操作，即現(xiàn)有技術(shù)中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A很難工業(yè)化。而本發(fā)明采用在重結(jié)晶溶劑丙酮中加入少量的活性炭和硅膠，不存在析出的鹽酸環(huán)苯扎林結(jié)晶包裹雜質(zhì)的問(wèn)題，操作易于工業(yè)化、也比中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A簡(jiǎn)化、簡(jiǎn)單。

4.重結(jié)晶溶劑除去簡(jiǎn)單。中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A使用異丙醇作為重結(jié)晶溶劑，因異丙醇的沸點(diǎn)(82℃)、黏度(1.9mPa·s)都較高(和丙酮相比)，除去重結(jié)晶溶劑異丙醇相對(duì)麻煩；而本發(fā)明采用丙酮作為重結(jié)晶溶劑，丙酮的沸點(diǎn)(56℃)、黏度(0.3mPa·s)都較異丙醇低許多，除去相當(dāng)簡(jiǎn)單，溶劑殘留量比較容易達(dá)到藥典規(guī)定。

附圖說(shuō)明：

圖1是中國(guó)發(fā)明專利CN?101260046A報(bào)道的精制方法中鹽酸環(huán)苯扎林粗品的合成路線。

圖2是本發(fā)明報(bào)道的精制方法中使用的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的合成路線。

具體實(shí)施方式：