[發(fā)明專利]一種戊糖化合物的純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210540217.2
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103864862A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁建棟
• 申請（專利權(quán)）人: 博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種戊糖的純化方法，更具體的涉及一種磺達(dá)肝癸鈉的純化方法。

背景技術(shù)

[0002]?磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux?Sodium）是完全人工合成的硫酸五聚糖的鈉鹽，具有如下式（I）所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

（I）。

磺達(dá)肝癸鈉是一種抗凝血酶依賴性的Xa因子的間接抑制劑。已在法國、英國、德國、中國和美國等國上市，臨床上用于治療和預(yù)防深部靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生，具有良好的抗血栓效果。

由于磺達(dá)肝癸鈉的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成路線長，反應(yīng)過程中會形成多種雜質(zhì)，影響產(chǎn)品的安全性。而雜質(zhì)的存在本身又會影響磺達(dá)肝癸鈉的穩(wěn)定性，造成存放過程中的產(chǎn)品質(zhì)量的下降。

現(xiàn)有技術(shù)中，往往需要通過多次柱層析的方法純化，效率低。過長時間的柱層析，本身也會導(dǎo)致磺達(dá)肝癸鈉穩(wěn)定性下降，產(chǎn)生其他降解雜質(zhì)。

US4818816公開了通過50步化學(xué)反應(yīng)合成磺達(dá)肝癸鈉的方法，該方法中會產(chǎn)生多種寡糖混合物，尤其是最后一步反應(yīng)中的氫化過程，會產(chǎn)生多聚物雜質(zhì)影響磺達(dá)肝癸鈉的純度。該專利中同時公開了通過葡聚糖凝膠Sephadex?G-25柱純化磺達(dá)肝癸鈉的方法。按照該方法制備獲得的磺達(dá)肝癸鈉的純度低于90%。

US2005020536公開了先通過活性炭純化磺達(dá)肝癸鈉的方法，獲得99%以上純度。并公開了通過兩次柱層析90%以上純度的磺達(dá)肝癸鈉，獲得大于99.7%以上純度的方法。該方法中，需要將活性炭用樹脂輔助劑固定在二維纖維素碟上，活性炭過濾需循環(huán)2小時，然后還需要經(jīng)過微孔濾膜過濾，實際操作方法復(fù)雜，不易操作。

因此，急需要一種操作簡單，快速有效的純化磺達(dá)肝癸鈉的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種如下式（I）所示的化合物的純化方法，其特征在于采用鍵合硅膠固定相純化磺達(dá)肝癸的鹽的粗品：

（I）；

其特征是，所述的鍵合硅膠固定相是以硅膠為基質(zhì)，鍵合相為含有陰離子交換基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選含有強(qiáng)堿性陰離子交換基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)；強(qiáng)堿性陰離子交換基團(tuán)例如帶有C₁-C₁₀的季銨基官能團(tuán)，更優(yōu)選帶有C₁-C₄的季銨基官能團(tuán)。

更優(yōu)選的，所述的鍵合相為具有季銨和苯基官能團(tuán)的混合化學(xué)結(jié)構(gòu)。

最優(yōu)選的，所述的鍵合硅膠固定相的結(jié)構(gòu)如下：

所述的磺達(dá)肝癸的鹽包括：鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽等，優(yōu)選鈉鹽。

所述的鍵合硅膠固定相的粒徑為2-50μm，優(yōu)選粒徑為2-10μm。孔徑50-4000埃，孔徑優(yōu)選100-500埃，更優(yōu)選100-200埃。

進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的鍵合硅膠固定相可以通過市售購買的方式獲得，例如可選用購自賽分科技（http://www.sepax-tech.com.cn）的HP-SAX（硅膠基質(zhì)）。

進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的純化方法包括：

（1）????將磺達(dá)肝癸的鹽的粗品上樣至鍵合硅膠固定相；

（2）????用氯化鈉水溶液進(jìn)行洗脫，分離雜質(zhì)，獲得純化的磺達(dá)肝癸鈉；

其特征在于，所述的鍵合硅膠固定相是以硅膠為基質(zhì)，鍵合相為含有陰離子交換基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

上述步驟（1）中，所述的磺達(dá)肝癸鹽包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽等，優(yōu)選鈉鹽；所述的粗品可以按照US4818816公開的方法制備。所述的粗品是指在HPLC的檢測條件下，磺達(dá)肝癸鈉的含量小于90%的混合物：可以是磺達(dá)肝癸鈉粗品溶解于水或獲得的溶液，也可以是任何過程得到的磺達(dá)肝癸鈉的反應(yīng)液，或該反應(yīng)液溶解于水獲得的混合物。

所述的鍵合硅膠固定相的鍵合相優(yōu)選含有強(qiáng)堿性陰離子交換基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)；強(qiáng)堿性陰離子交換基團(tuán)例如帶有C₁-C₁₀的季銨基官能團(tuán)，更優(yōu)選帶有C₁-C₄的季銨基官能團(tuán)。

更優(yōu)選的，所述的鍵合相為含有季銨和苯基官能團(tuán)的混合化學(xué)結(jié)構(gòu)。

最優(yōu)選的，所述的鍵合硅膠固定相的結(jié)構(gòu)如下：

所述的鍵合硅膠固定相的粒徑為2-50μm，優(yōu)選粒徑為2-10μm。孔徑50-4000埃，孔徑優(yōu)選100-500埃，更優(yōu)選100-200埃。

所述的磺達(dá)肝癸鈉粗品上樣的重量與固定相的重量比（w/w）為0.001-10%，優(yōu)選0.1-1%，更優(yōu)選0.03-0.2%。