[發明專利]一種高純度硼替佐米的合成方法及其中間體

有效

• 申請號: 201210539954.0
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103012551A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 趙小偉;李曉昕;趙宇
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

1.一種高純度硼替佐米的制備方法，其特征是以式II化合物為原料，反應方程式如下：

。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征是包括以下步驟：

（2）式II化合物在溶劑中，催化劑存在下，經催化氫化反應得到式III化合物;

（3）以二氯甲烷為溶劑，式III化合物和式IV化合物的鹽酸鹽或三氟醋酸鹽，在縮合劑和有機堿存在的條件下，發生縮合反應，獲得式V化合物；

（4）以四氫呋喃為溶劑，式V化合物在異丁基硼酸和含水無機酸作用下，經水解反應得到硼替佐米粗品。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟具有以下一種或幾種條件：

步驟（2）中所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；

和/或所述催化劑為鈀碳或Raney鎳；

和/或所述縮合劑為O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；

和/或所述有機堿為N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉；

和/或所述含水無機酸為稀鹽酸或稀硫酸，其濃度為0.5～4.0mol/L，特別地優選為0.5~4mol/L；

和/或所述四氫呋喃和含水無機酸體積比為0.5～2.5：1，特別地優選為1.0~1.5:1；

和/或所述的水解反應時間為3～12小時，特別地優選為5~9小時。

4.如權利要求3中所述的制備方法，其特征是還包括精制步驟：

（5）硼替佐米粗品溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯，減壓濃縮析晶，得到精制后的產品；

優選地，所述精制步驟還具有以下一種或幾種條件：

所述硼替佐米粗品溶解所用二氯甲烷或乙酸乙酯使用量為硼替佐米重量比的100～250倍，優選為150～220倍；

和/或濃縮后殘留二氯甲烷或乙酸乙酯量為硼替佐米重量比的5～30倍，優選為10～20倍。

5.一種式II所示的硼替佐米中間體的制備方法，其特征是所述硼替佐米制備中間體是以2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸芐酯鹽酸鹽為原料經縮合反應得到，其反應方程式如下：

。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征是具體步驟為：

（1）在惰性氣體保護下，以二氯甲烷為溶劑，2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸芐酯的鹽酸鹽，在縮合劑和有機堿的存在條件下，通過縮合反應，獲得式II化合物；

優選地，所述步驟具有以下一種或幾種反應條件：

所述縮合劑任意選自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種；

和/或所述有機堿任意選自N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉。

7.一種式III化合物的制備方法，由式II化合物經催化氫化反應制備得到：

。

8.如權利要求7中所述的制備方法，其特征是具體步驟為：

（2）式II化合物在溶劑中，催化劑存在下，經催化氫化反應得到式III化合物。

9.如權利要求8中所述的制備方法，其特征是，所述步驟具有以下一種或幾種反應條件：

所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；

和/或所述催化劑為鈀碳或Raney鎳。

10.一種硼替佐米制備中間體，其結構如式Ⅱ所示：

。