[發明專利]氫化可的松-RGD多肽綴合物，其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201210539716.X
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN103012554A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;梅升輝;閆慶連
• 申請（專利權）人: 山東百因制藥技術有限公司
• 主分類號: C07K5/11
• 分類號: C07K5/11;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/07;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.如通式i的氫化可的松-RGD多肽綴合物，

其中，RGDX為四肽Arg-Gly-Asp-X，所述X=Val，Phe，Ser三種氨基酸中的任意一種。

2.一種制備權利要求1所述的氫化可的松-RGD多肽綴合物的方法，其特征是，

（1）在無水四氫呋喃中，在丁二酸酐和二甲氨基吡啶存在下，將氫化可的松的21位羥基酯化生成氫化可的松-21-丁二酸單酯；

（2）在無水四氫呋喃中，在鹽酸–1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存在下，將N-羥基琥珀酰亞胺和氫化可的松-21-丁二酸單酯成酯，得到氫化可的松-21-丁二酰-N-羥基琥珀酰亞胺酯；

（3）在二甲基甲酰胺，N-甲基嗎啉和水存在下，將氫化可的松-21-丁二酰N-羥基琥珀酰亞胺酯與精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸避光反應，生成氫化可的松-21-丁二酰-精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、氫化可的松-21-丁二酰-精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或氫化可的松-21-丁二酰-精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征是，所述精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸的制備方法為：

(1)在無水四氫呋喃中，在N,N-二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酸與甘氨酸芐酯或其鹽縮合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸芐酯；

(2)在冰水浴中，在2N的NaOH存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸芐酯脫除芐酯保護基，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸；

(3)在無水四氫呋喃中，在N,N-二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉存在下將N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酸與纈氨酸芐酯或其鹽、苯丙氨酸芐酯或其鹽或絲氨酸-芐醚芐酯或其鹽縮合，生成N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯；

(4)在氯化氫-乙酸乙酯中將N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯脫除叔丁氧羰保護基，生成芐基-天冬氨酰纈氨酸芐酯的鹽酸鹽、芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯的鹽酸鹽或芐基-天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯的鹽酸鹽；

(5)在無水四氫呋喃中，在N,N-環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸與芐基-天冬氨酰纈氨酸芐酯的鹽酸鹽、芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯的鹽酸鹽或芐基-天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯的鹽酸鹽縮合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯；

(6)在三氟醋酸-三氟甲磺酸存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯脫除叔丁氧羰基、芐基、芐醚和硝基，生成精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟（1）的甘氨酸芐酯的鹽為甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽；所述步驟（3）的纈氨酸芐酯的鹽為纈氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽；所述苯丙氨酸芐酯的鹽為苯丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽；所述絲氨酸-芐醚芐酯的鹽為絲氨酸-芐醚芐酯鹽酸鹽。

5.權利要求1所述的氫化可的松-RGD多肽綴合物在制備具有低骨質疏松副作用的免疫抑制劑中的用途。

6.如權利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制劑為免疫抑制劑藥質體。

7.如權利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制劑為微乳或脂質體靶向藥物。

8.權利要求1所述的氫化可的松-RGD多肽綴合物在制備抗炎制劑中的用途。

9.如權利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制劑為抗炎制劑藥質體。

10.如權利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制劑為微乳或脂質體靶向藥物。