[發(fā)明專(zhuān)利]5-氯異吲哚酮的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210539272.X
• 申請(qǐng)日: 2012-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103058913A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賴(lài)文;王新俊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇弘和藥物研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D209/46
• 分類(lèi)號(hào): C07D209/46
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 高松

1.一種5-氯異吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸為起始反應(yīng)物，依次經(jīng)甲酯化反應(yīng)、NBS溴化反應(yīng)、胺解反應(yīng)得產(chǎn)物，其特征在于：所述NBS溴化反應(yīng)采用完全雙溴代后再脫溴的路線(xiàn)得單溴純品，具體合成路線(xiàn)如下：

步驟一、酯化反應(yīng)得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯，結(jié)構(gòu)式如（Ⅰ）

將4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇加熱回流9-15小時(shí)，蒸掉溶劑后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)儆脷溲趸c溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮得無(wú)色油狀液體，即化合物（Ⅰ），

（Ⅰ）；

步驟二、雙溴代反應(yīng)得4-氯-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯，結(jié)構(gòu)式如（Ⅱ）

將步驟一所得化合物（Ⅰ）、過(guò)量的N-溴代琥珀酰亞胺、過(guò)氧化（二）苯甲酰和四氯化碳加熱回流6-8h，過(guò)濾后用飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后用甲醇重結(jié)晶得白色固體，即化合物（Ⅱ），

（Ⅱ）；

步驟三、脫溴反應(yīng)得純品4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯，結(jié)構(gòu)式如（Ⅲ）

將步驟二所得化合物（Ⅱ）溶于四氫呋喃中，冰浴冷卻至0-5℃，依次滴加磷酸二苯酯和N,N-二異丙基乙基胺，滴完后繼續(xù)攪拌30min，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濃縮得白色固體，即化合物（Ⅲ）：

（Ⅲ）

步驟四、胺解反應(yīng)得5-氯異吲哚酮，結(jié)構(gòu)式如（Ⅳ）

將步驟三所得化合物（Ⅲ）、氨甲醇溶液在高壓釜中于65-75℃下攪拌8-12h，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和水洗滌后溶于二甲亞砜中，再過(guò)濾，用水稀釋濾液，析出固體，過(guò)濾并用水洗滌，真空下干燥得白色固體產(chǎn)物（Ⅳ）

（Ⅳ）。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟一中所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩爾比為1：0.05～0.2：20～50。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟一中，

所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩爾比為1:0.05:25；

所述硫酸的濃度為98%；

所述氫氧化鈉溶液濃度為1?M；

所述步驟一的回流反應(yīng)時(shí)間為12h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟二中所述化合物（Ⅰ）、N-溴代琥珀酰亞胺、過(guò)氧化（二）苯甲酰和四氯化碳的摩爾比為1：2～3：0.05～0.2：20～50。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟二中，

所述化合物（Ⅰ）、N-溴代琥珀酰亞胺、過(guò)氧化（二）苯甲酰和四氯化碳的摩爾比為1:2:0.05:25；

所述回流反應(yīng)時(shí)間為8h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟三中，

所述化合物（Ⅱ）、磷酸二苯酯、N,N-二異丙基乙基胺、四氫呋喃的摩爾比為1：0.5～1：0.5～1：20～50；

所述冰浴冷卻至0℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟三中所述化合物（Ⅱ）、磷酸二苯酯、N,N-二異丙基乙基胺、四氫呋喃的摩爾比為1:0.87:0.65:25。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟四中所述化合物（Ⅲ）與氨甲醇溶液中氨的摩爾比為1：20～30。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟四中所述化合物（Ⅲ）與氨甲醇溶液中的氨的摩爾比為1:30。

10.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的5-氯異吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步驟四中，

所述氨甲醇溶液的氨濃度為7M；

所述步驟四攪拌反應(yīng)時(shí)間為10h，反應(yīng)溫度為70℃。