[發(fā)明專利]一種多西他賽注射液組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210538703.0
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN102988285A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁淑杰;王麗娜;蘇宏健;王忠;李鄭武;崔琳;馬賽;高晶;宋紫玉;曹翊婕
• 申請（專利權(quán)）人: 哈藥集團技術(shù)中心
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種安全的、穩(wěn)定的多西他賽注射液組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

多西他賽（英文名Docetaxel），化學(xué)名稱為：[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR’,βS’),11α,12α,12aα,12bα）]-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,?3,?4,?4a,?5,?6,?9,?10,?11,?12,?12a,?12b-十二氫-4,?6,?11-三羥基-4a,?8,?13,?13-四甲基-5-氧代-7,?11-亞甲基-1H-環(huán)癸五烯并[3,?4]苯并[1,?2-b]氧雜丁環(huán)-9-基]酯。化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。

具體適應(yīng)癥如下：

乳腺癌

1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

2.多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類患者先期未接受過轉(zhuǎn)移性癌癥化療。

3.多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷胺用于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者術(shù)后復(fù)制化療。

非小細胞肺癌

適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗。

前列腺癌

多西他賽聯(lián)合強的松或強的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

本藥品開發(fā)的較早，早在1992年已在美國上市，1996年進入我國，目前已經(jīng)在許多國家上市。由于進入體內(nèi)循環(huán)時降解快，使用時劑量較大，副作用較多。

但是由于多西他賽難溶水中，必須加入增溶劑聚山梨酯80，滿足臨床給藥的要求。國內(nèi)上市多西他賽注射液需在溫度（2~8℃）貯藏，有效期24個月。產(chǎn)品運輸、產(chǎn)儲和使用很不方便。聚山梨酯80作為難溶性藥物增溶劑臨床使用過程中常放生溶血和過敏的不良反應(yīng)，給臨床使用帶來不安全的隱患，聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol?HS15）是一種由BASF公司研發(fā)的增溶劑，符合現(xiàn)代增溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，且已經(jīng)通過注射藥物驗證，該產(chǎn)品已經(jīng)被收錄在德國藥典中。

本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)：以一定量聚乙二醇硬脂酸酯15做為増溶劑和穩(wěn)定劑，替代聚山梨酯80，從而使產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性顯著增加，減少聚山梨酯80的不良反應(yīng)的發(fā)生，有力保證了臨床安全性，并可在常規(guī)溫度（2~25℃）下貯藏期從原有的24個月延長至36個月，產(chǎn)品質(zhì)量仍符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，并且在多西他賽注射液制備工藝中首次采用了旋轉(zhuǎn)水浴滅菌（經(jīng)驗證滅菌F₀值大于12，為過度殺滅法），大幅度提高藥品臨床使用安全性。

為了克服現(xiàn)有市售產(chǎn)品的缺點，得到更加安全、穩(wěn)定的多西他賽注射液處方和制備方法，我們對多西他賽注射液處方和制備方法進行了認(rèn)真研究。采用單因素設(shè)計法，對多西他賽注射液所用增溶劑和穩(wěn)定劑聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol?HS15）的使用進行了考察（并與市售制劑處方對比）。以不同增溶劑比例制備的多西他賽注射液通過對產(chǎn)品的性狀，pH值及多西他賽降解率為評價指標(biāo)，優(yōu)選增溶劑比例，制備出能夠達到上述目的的制劑，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定，安全可靠的多西他賽注射液。

以下對本發(fā)明進行詳細地說明。

本發(fā)明提供的多西他賽注射液是以多西他賽為活性成分，無水乙醇為溶劑、聚乙二醇硬脂酸酯15為增溶劑和穩(wěn)定劑、用無水枸櫞酸作為pH調(diào)節(jié)劑制備而成。

為此，本發(fā)明提供一種多西他賽注射液組合物，其組成如下：

主藥多西他賽其濃度范圍是20~60mg/ml；

主藥與溶劑無水乙醇的比例范圍為1:1~1：50（g/ml）

主藥與聚乙二醇硬脂酸酯15的比例，其比例范圍為1:1~1：50（g/ml）；

pH調(diào)節(jié)劑無水枸櫞酸，用其調(diào)節(jié)溶液pH的范圍是3至4.5；

最優(yōu)選的多西他賽爾注射液組合物，其處方組成如下：

主藥多西他賽其濃度是20mg/ml或40mg/ml；

主藥與溶劑無水乙醇的比例范圍分別為1：25（g/ml）；

主藥與聚乙二醇硬脂酸酯15的比例范圍分別為1：25（g/ml）；