[發明專利]一種胰蛋白酶調控的納米超分子囊泡及制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210538680.3
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN102973945A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 劉育;王魁;郭東升;趙夢堯
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/50;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

【技術領域】

本發明屬于納米超分子材料制備，特別是一種胰蛋白酶調控的納米超分子囊泡及制備方法和應用。

【背景技術】

刺激響應囊泡因其在化學、生物和材料科學等領域有著諸多重要的應用價值而在近年受到廣泛的關注，參見：1）G.Fuks，R.M.Talom,F.Gauffre.Chem.Soc.Rev.2011,40,2475-2493；2）D.M.Vriezema，M.C.Aragonès，J.A.A.W.Elemans，J.J.L.M.Cornelissen，A.E.Rowan，R.J.M.Nolte.Chem.Rev.2005,105，1445–1489；3）X.Guo，F.C.SzokaJr.Acc.Chem.Res.2003,36,335–341。利用刺激響應囊泡對藥物進行負載而后將負載的藥物在特定信號響應的位點靶向地進行釋放成為其中的一個研究熱點，這是因為靶向藥物傳遞在提高負載藥物藥效的同時還可以降低藥物的毒副作用。目前報道的刺激響應囊泡大多是對外界光、電、熱和pH等刺激信號進行響應的體系，參見：1）C.Wang，Q.Chen，H.Xu，Z.Wang，X.Zhang.Adv.Mater.2010,22,2553-2555；2）A.Napoli，M.Valentini，N.Tirelli，M.Müller，J.A.Hubbell.Nat.Mater.2004,3,183-189；3）K.Wang，D.-S.Guo，Y.Liu.Chem.Eur.J.2010,16,8006-8011；4）M.Lee，S.-J.Lee，L.-H.Jiang.J.Am.Chem.Soc.2004,126,12724-12725，而對于生物體內存在的酶進行響應的囊泡體系還并不多見，參見：D.-S.Guo，K.Wang，Y.-X.Wang，Y.Liu.J.Am.Chem.Soc.2012,134,10244-10250。酶響應信號不但是生物相容的，而且具有高的靈敏度和選擇性，此外許多疾病都與酶的非正常表達有關，例如，在病變的胰腺組織中胰蛋白酶就會過表達從而導致其含量高于正常值，參見：1）P.K.Buamah，A.W.Skillen.Clin.Chem.1985,31,876-877；2）A.F.Paszcuk，N.L.M.E.S.Fernandes，L.Juliano，K.Chapman，P.Andrade-Gordon，M.M.Campos，N.Vergnolle，J.B.Calixto.Eur.J.Pharmacol.2008,581,204-215；3）Z.Lu，F.Wu，X.Miao，W.Yu.Clin.J.Med.Offic.2008,36,488-490，因而設計包括胰蛋白酶在內的酶響應囊泡對相關藥物進行負載并將其在特定酶位點靶向地進行釋放具有重大的理論意義和在生物醫藥領域廣闊的現實應用前景。

然而，將酶響應位點引入到囊泡體系中通常需要復雜和耗時的共價鍵合成，這不但提高了制備成本，而且還會將有機溶劑和毒性試劑在合成過程中引入到囊泡體系中從而降低了其生物兼容性和酶反應的活性。除共價鍵合成的方法外，利用非共價鍵相互作用的超分子手段也可以智能地構筑刺激響應囊泡，參見：1）Y.Wang，H.Xu，X.Zhang.Adv.Mater.2009,21,2849–2864；2）X.Zhang，C.Wang.Chem.Soc.Rev.2011,40,94–101；3）C.Wang，Z.Wang，X.Zhang.Acc.Chem.Res.2012,45,608-618。刺激響應基團可以通過非共價鍵相互作用的方式引入到囊泡體系中來，從而避免了共價鍵的合成。

【發明內容】

本發明的目的是針對上述技術分析，提供一種胰蛋白酶調控的納米超分子囊泡及制備方法和應用，該超分子囊泡系基于磺化杯[4]芳烴和魚精蛋白二元超分子組裝的胰蛋白酶調控的囊泡，魚精蛋白的存在可以誘導磺化杯[4]芳烴發生兩親聚集；該超分子囊泡是生物相容的且在室溫下具有很好的穩定性，此外該超分子囊泡對胰蛋白酶具有良好的選擇響應性；該超分子囊泡可以負載親水的廣譜抗癌藥物分子阿霉素，負載后的阿霉素可以高選擇性的釋放于胰蛋白酶的靶向位點。

本發明的技術方案：

一種胰蛋白酶調控的納米超分子囊泡，其構筑單元以磺化杯[4]芳烴（SC4A）為主體，以魚精蛋白（Protamine）為客體，通過主-客體包結配位相互作用構筑超分子組裝體。