[發(fā)明專利]碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210537417.2
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN102977134A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪浩;詹姆斯·蓋吉;陳朝勇;李九遠
• 申請（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司;凱萊英生命科學技術(shù)(天津)有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學(阜新)技術(shù)有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明;張永明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及碳青霉烯的制備領(lǐng)域，尤其涉及一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法。

背景技術(shù)

自1929年發(fā)現(xiàn)青霉素至今，β-內(nèi)酰胺類抗生素已成為化療藥物中不可忽視的一支新生力量。1976年發(fā)現(xiàn)鏈霉素菌(strptomyces?cattleya)產(chǎn)生的硫霉素(thienamycin)是第一個碳青霉烯，迅即發(fā)現(xiàn)多種鏈霉菌產(chǎn)生此類化合物。亞胺培南、帕尼培南、美羅培南均為碳青霉烯類抗生素，屬于β-內(nèi)酰胺抗生素之一，具有超廣譜的抗菌活性，覆蓋了多數(shù)臨床常見的需氧G⁺、G^-菌及厭氧菌，因而成為治療嚴重感染的一線經(jīng)驗性治療藥物。亞胺培南是第一代產(chǎn)品，帕尼培南、美羅培南是第二代產(chǎn)品，二者比亞胺培南具有更多的優(yōu)點。

碳青霉烯類抗生素具有獨特的化學結(jié)構(gòu)和臨床應(yīng)用價值，該類化合物從一出現(xiàn)就顯示出良好的抗菌效果及對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點，其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性，引起了研究人員的高度關(guān)注和深入研究，至今對該類化合物的研究已取得了很大進展。因此，開發(fā)一種純度高、收率高的碳青霉烯類中間體的合成工藝具有重要意義。

β-甲基-ADC-8是合成這類碳青霉烯的關(guān)鍵中間體。最初的合成報道多采用烯醇硅醚對4-乙酰氧基氮雜丁酮(4AA)的親核加成制備，由于β選擇性不高，所以一般需要手性分離得到光學純的化合物。隨著合成化學的不斷發(fā)展，很多條改進的合成方法與路線被開發(fā)出來，目前已經(jīng)報道合成該中間體的方法大多數(shù)以4AA為原料(Tetrahedron，1996，52，331-375)可以通過以下幾種方式構(gòu)筑手性甲基：(1)端烯的不對稱催化氫化；(2)輔基參與的不對稱Reformatsky反應(yīng)；(3)分子內(nèi)的Sakurai反應(yīng)和(4)脫羧不對稱質(zhì)子化。

目前的幾條路線的技術(shù)缺點如下：(1)端烯的不對稱催化氫化反應(yīng)底物合成路線較長，收率不高；(2)輔基參與的不對稱Reformatsky反應(yīng)輔基的成本較高，并且手性輔基的脫除反應(yīng)收率不高；(3)Sakurai反應(yīng)路線整體收率偏低，并且生產(chǎn)過程不易控制；(4)脫羧不對稱質(zhì)子化路線整體收率尚可，是目前比較經(jīng)濟的一條路線，但反應(yīng)路線較長，且反應(yīng)控制較為復雜。

因此，如何設(shè)計一種工藝條件穩(wěn)定，構(gòu)型選擇性高并且適用于大規(guī)模放大生產(chǎn)的β-甲基-ADC-8生產(chǎn)路線是目前尚需解決的重大問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝條件穩(wěn)定，構(gòu)型選擇性高并且適用于大規(guī)模放大生產(chǎn)的碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法。

本發(fā)明的碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法，包括以下步驟：(1)2-鹵代丙酸酯類化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生反應(yīng)，或者丙酸酯類化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應(yīng)，得到化合物A的α，β混旋體；(2)化合物A的α，β混旋體通過臭氧化反應(yīng)，得到化合物B的α，β混旋體；(3)控制反應(yīng)體系的pH值8.0～10.0，在添加劑的存在下進行選擇性水解反應(yīng)，得到β-甲基-ADC-8。其中，起始原料N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮的結(jié)構(gòu)通式為化合物A的結(jié)構(gòu)通式為化合物B的結(jié)構(gòu)通式為在上述結(jié)構(gòu)通式中，R¹為甲基、乙基、異丙基、苯基、二苯甲基或芐基，R²為對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基或2，6-二甲氧基苯基，OR³為乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基。

優(yōu)選地，在上述步驟(1)中，當通過2-鹵代丙酸酯類化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應(yīng)生成化合物A的α，β混旋體時，步驟(1)包括：將惰性有機溶劑和金屬加入反應(yīng)釜中，攪拌，控制反應(yīng)體系溫度為0～60℃，滴加氯硅烷類化合物；將2-鹵代丙酸酯類化合物溶于惰性有機溶劑形成的溶液滴加到反應(yīng)釜中，充分攪拌；以及再將N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮溶于惰性有機溶劑形成的溶液滴加到反應(yīng)釜中，充分反應(yīng)；其中，N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與2-鹵代丙酸酯類化合物的摩爾比為1∶1.0～3.0，優(yōu)選為1∶2.0。優(yōu)選的，上述惰性有機溶劑可以是醚類溶劑、甲苯、乙腈或其混合物；氯硅烷類化合物可以是三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或其混合物。優(yōu)選的，上述反應(yīng)中采用的金屬是鋅、鎂或銦。