[發(fā)明專利]一種新穎的10-羥基喜樹(shù)堿20位衍生物制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210537272.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103864811A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郁彭;溫少鵬;賈海永;郭娜;呂建;呂蕾;王義乾;宋彬彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于新化合物制備方法領(lǐng)域，尤其是一種新穎的10-羥基喜樹(shù)堿20位衍生物制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年約有500萬(wàn)人因患各種惡性腫瘤而死亡，僅美國(guó)每年診斷出130萬(wàn)例癌癥。癌癥已成為嚴(yán)重危害人類生命健康、且難以治愈的疾病之一。喜樹(shù)堿(CPT)是一種來(lái)源于植物的抗癌藥物，從中國(guó)中南、西南分布的喜樹(shù)中提取得到。早期的生物試驗(yàn)表明，天然喜樹(shù)堿具有明顯的抗腫瘤活性，尤其對(duì)消化道、白血病、膀胱癌等具有顯著的治療效果。?

喜樹(shù)堿及其衍生物是高效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。其抗腫瘤機(jī)理是通過(guò)穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA的復(fù)合物，影響DNA的復(fù)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。內(nèi)酯環(huán)形式的喜樹(shù)堿作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)，形成穩(wěn)定的CPT-DNA-Topol三元復(fù)合物，使DNA斷裂。在細(xì)胞周期的S期，DNA復(fù)制叉遇到三元復(fù)合物形成的路障，抑制了DNA的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞在s周期的凋亡。?

其中抗癌藥10-羥基喜樹(shù)堿在中國(guó)已被批準(zhǔn)上市。但是臨床用藥10-羥基喜樹(shù)堿是未經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物，毒性較大，抗腫瘤活性較低，因而在臨床應(yīng)用中受到了限制。對(duì)抗癌藥10-羥基喜樹(shù)堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出療效更為優(yōu)良的衍生物將具有重要意義。為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，本文保持抗癌藥10-羥基喜樹(shù)堿的基本結(jié)構(gòu)，既不破壞其內(nèi)醋環(huán)，又改善其水溶性，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理?xiàng)l件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織有酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到下述目的：改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過(guò)程，提高生物利用度；改善藥物理化性質(zhì)；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應(yīng)的生物化學(xué)和生物物理的轉(zhuǎn)變。最終開(kāi)發(fā)出具有廣闊市場(chǎng)前景的新藥，造福于人類。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供10-羥基喜樹(shù)堿20位衍生物及其制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、合成路線短、收率較高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。?

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：?

10-羥基喜樹(shù)堿20位衍生物，其特征在于：衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：?

其中R₁為H、低級(jí)烷基或含取代基的低級(jí)烷基。?

其中R₂為H，甲基或乙基。?

本發(fā)明特別化合物包括?

1.10-[20-(甘氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

2.10-[20-(甘氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

3.10-[20-(甘氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

4.10-[20-(丙氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

5.10-[20-(丙氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

6.10-[20-(丙氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

7.10-[20-(亮氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

8.10-[20-(亮氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

9.10-[20-(亮氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

10.10-[20-(異亮氨酸)氨基甲酸酯]喜樹(shù)堿?

11.10-[20-(異亮氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

12.10-[20-(異亮氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

13.10-[20-(纈氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

14.10-[20-(纈氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

15.10-[20-(纈氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

16.10-[20-(甲硫氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

17.10-[20-(甲硫氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

18.10-[20-(甲硫氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

19.10-[20-(絲氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

20.10-[20-(絲氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

21.10-[20-(絲氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

22.10-[20-(蘇氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

23.10-[20-(蘇氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

24.10-[20-(蘇氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?

25.10-[20-(半胱氨酸)氨基甲酸酯]-喜樹(shù)堿?