[發(fā)明專利]一種7-羥基異黃酮的晶型、其制法和其藥物組合物與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210537114.0
• 申請(qǐng)日: 2008-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103145674A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂揚(yáng);杜冠華;欒江偉;常穎;應(yīng)劍;孫嵐;趙艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D311/36
• 分類號(hào): C07D311/36;C07D311/40;A61K31/352;A61P9/00;A61P19/10;A61P29/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了7-羥基異黃酮在固體狀態(tài)下存在有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五種形式；涉及發(fā)明了五種晶型樣品的制備方法。?

本發(fā)明涉及使用7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)作為藥物活性成分制備開(kāi)發(fā)出的各種制劑及藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用。發(fā)現(xiàn)了晶型會(huì)影響7-羥基異黃酮固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)或減少生物體內(nèi)血藥濃度從而影響藥物在臨床中的治療作用。?

背景技術(shù)

7-羥基異黃酮，系統(tǒng)化學(xué)命名為7-hydroxy-3-phenyl-4H-4-chromenone；分子結(jié)構(gòu)如下?

一篇發(fā)表在化工中間體2007年第6期第10頁(yè)關(guān)于“抗骨質(zhì)疏松新藥中間體7-羥基異黃酮的合成”文章^[1]，記載了運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化了合成7-羥基異黃酮的反應(yīng)條件，在最佳的反應(yīng)條件下7-羥基異黃酮的粗品平均收率達(dá)95％以上，并對(duì)成品的精制工藝進(jìn)行了改進(jìn)，用異丙醇重結(jié)晶，使之更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，在優(yōu)化的條件下精品的總收率達(dá)85％，純度大于99％。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質(zhì)存在狀態(tài)，其制備方法，含有7-羥基異黃酮晶型固體物質(zhì)的藥物組合物，以及7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質(zhì)?在制藥中的應(yīng)用。?

本發(fā)明從7-羥基異黃酮化合物的固體存在狀態(tài)研究入手，通過(guò)晶型篩選技術(shù)，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)固體物質(zhì)存在種類與狀態(tài)特征，將晶型研究與藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)具有最佳臨床療效的7-羥基異黃酮晶型固體藥物提供基礎(chǔ)科學(xué)研究數(shù)據(jù)。?

本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了7-羥基異黃酮化合物在固體狀態(tài)下具有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五種存在形式，其中晶A型、晶B型、晶C型為三種穩(wěn)態(tài)型，晶D型與晶E型為亞穩(wěn)態(tài)型（即在一定時(shí)間和環(huán)境條件下向著晶A型轉(zhuǎn)變）；發(fā)明了五種晶型樣品的制備方法；發(fā)現(xiàn)了利用7-羥基異黃酮的不同晶型物質(zhì)作為活性成分制備開(kāi)發(fā)出的各種制劑及藥物組合物，在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用；發(fā)現(xiàn)晶型會(huì)影響該固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)或減少生物體內(nèi)血藥濃度從而影響藥物在臨床中的治療作用。?

本發(fā)明目的之一：提供不含結(jié)晶水或其它有機(jī)結(jié)晶溶劑的7-羥基異黃酮晶A型、晶B型、晶C型的三種固體物質(zhì)穩(wěn)態(tài)型存在狀態(tài)和描述方式。?

本發(fā)明目的之二：提供含有結(jié)晶水或其它有機(jī)結(jié)晶溶劑的7-羥基異黃酮的晶D型、晶E型的兩種固體物質(zhì)亞穩(wěn)態(tài)型存在狀態(tài)和描述方式。?

本發(fā)明目的之三：提供7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型等五種固體物質(zhì)樣品的制備方法。?

本發(fā)明目的之四：提供利用7-羥基異黃酮單一晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料開(kāi)發(fā)制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用。?

本發(fā)明目的之五：提供利用7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意兩種或三種成分按任意比例進(jìn)行組合制成的7-羥基異黃酮混合晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料開(kāi)發(fā)制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用。?

本發(fā)明目的之六：提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料的每日人體用藥劑量范圍。?

本發(fā)明目的之七：提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料制備開(kāi)發(fā)出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋各種藥物制劑及藥物組合物。?

本發(fā)明目的之八：提供了7-羥基異黃酮三種不同晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在有吸收和血藥濃度差異數(shù)據(jù)，其中晶A型的最大吸收率是晶B型的6倍以上，表明7-羥基異黃酮的晶A型更易于通過(guò)胃腸道吸收而發(fā)揮較好的臨床治療作用。?

本發(fā)明目的之九：提供利用7-羥基異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分的口服給藥途徑，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)均可以通過(guò)胃腸道吸收、但吸收率間存在的差異表明7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)作為藥物活性成分時(shí)可以通過(guò)改變口服用藥劑量而發(fā)揮更好的臨床治療作用。?

技術(shù)特征?

1.7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品形態(tài)特征：?