[發(fā)明專利]利伐沙班及其中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210536666.X
• 申請(qǐng)日: 2012-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN103864773A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚勇;曹志華;胡軍;劉烽;張勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14;C07D413/10
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1.一種制備式(7)利伐沙班的方法

式(7)

其包括：在20～100℃溫度下，式(5)的化合物用酸水解，脫掉保護(hù)的酰胺鍵，得到化合物式(6)，然后再和式(c)5-氯噻吩-2-甲酰氯在堿催化下進(jìn)行酰化反應(yīng)，制得式(7)利伐沙班。

式(5)

其中R₁為短鏈C_1-6的脂肪烴基或芳烴基；

式(6)

2.權(quán)利要求1所述式(7)化合物的制備方法，其特征在于，式(5)的化合物用酸水解反應(yīng)所用的酸，為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機(jī)或甲磺酸等有機(jī)強(qiáng)酸。

3.權(quán)利要求1所述式(7)化合物的制備方法，其特征在于，所述酰化反應(yīng)中所用的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿選自二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶；無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述式(7)化合物的制備方法涉及的式(5)化合物，由式(3)化合物在一定溫度下與式(4)的化合物在堿性溶劑存在下反應(yīng)得到。?

式(3)

其中R₁，R₂為短鏈C_1-6的脂肪基或芳基；

式(4)

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述式(5)化合物的制備方法，其特征在于，其中所述堿為堿金屬堿、堿土金屬堿或有機(jī)金屬堿，所述堿金屬堿和堿土金屬堿具體可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；所述有機(jī)金屬堿具體可以為甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉或異丙醇鋁。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述式(5)化合物的制備方法，其特征在于，其中所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷及其混合溶劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述式(5)化合物的制備方法，其特征在于涉及的式(3)化合物是由式(2)化合物與酰化試劑R在0-30℃下，催化劑催化下酰化修飾得到。

式(2)

酰化試劑R

R₁，R₂為脂肪烴基或芳香烴基。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述式(3)化合物的制備方法其特征在于，酰化試劑可以選用酰氯或酸酐，可以用通式描述?R₁，R₂為脂肪烴基或芳香烴基，其中R₁，?R₂可以相同也可以不同，所述的R可以為酰氯，包括甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯等脂肪烴基酰氯或酸酐包括乙酸酐和R1，R2不同的混合酸酐，溶劑可以選擇N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷，催化劑可以為吡啶、三乙胺。?