[發(fā)明專利]咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚、其制備、納米結(jié)構(gòu)及應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN103864890A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭師奇;趙明;李春波;吳國鋒;王文敬;崔瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;A61K38/05;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說是一種四環(huán)吲哚生物堿咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫瘤死亡率上升了29.42％。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示：我國腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。由于臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物大多存在療效不理想和毒性高的局限性，所以尋找新的抗腫瘤藥物一直是新藥研究的熱點之一。

自噬，是細(xì)胞自我保護(hù)的一種重要手段。正常細(xì)胞通過自噬，消化掉胞內(nèi)出現(xiàn)的有毒代謝產(chǎn)物，維持細(xì)胞內(nèi)的潔凈環(huán)境。腫瘤細(xì)胞無節(jié)制繁殖，大量消耗營養(yǎng)物質(zhì)，細(xì)胞時刻處于饑餓狀態(tài)。通過自噬，腫瘤細(xì)胞把胞內(nèi)的一些不重要組分充當(dāng)食物消化，維持生存。腫瘤細(xì)胞這種自我保護(hù)途徑，一直被認(rèn)為是藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖的潛在靶點。不過，至今沒有成功的藥物設(shè)計例子。一個公知的事實是，巨噬細(xì)胞會吞噬外來的有一定尺寸的異物。這種吞噬現(xiàn)象的價值至今沒有被藥物設(shè)計人員認(rèn)識。

發(fā)明人把這種吞噬現(xiàn)象作了合理的延伸，認(rèn)為可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是可進(jìn)入細(xì)胞的有一定尺寸的物種。于是發(fā)明人進(jìn)一步設(shè)想，如果一個化合物能夠形成納米結(jié)構(gòu)，那么這種化合物就具備了一定的尺寸。如果這種化合物的納米結(jié)構(gòu)能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，那么這種化合物就是腫瘤細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)劑。發(fā)明人在納米結(jié)構(gòu)研究中認(rèn)識到，咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚不僅可以形成納米結(jié)構(gòu)，而且這種納米結(jié)構(gòu)可以被腫瘤細(xì)胞吸附，從而能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)。大量這種納米結(jié)構(gòu)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)便可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過度自噬而致死。根據(jù)這些認(rèn)識，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種納米抗腫瘤四環(huán)吲哚生物堿，即咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚。

為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：一種四環(huán)吲哚生物堿，即咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的第二個技術(shù)方案是提供上述咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚的制備方法，其步驟如下：

1)在稀硫酸催化下，L-色氨酸與甲醛縮合制得3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

2)所述的3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與Boc₂O反應(yīng)制得3S-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

3)所述的3S-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與L-亮氨酸芐酯反應(yīng)制得3S-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸芐酯；

4)所述的3S-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸芐酯先用氯化氫的乙酸乙酯溶液脫Boc，然后與丙酮縮合制得[四氫-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸芐酯；

5)所述的[四氫-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸芐酯在甲醇中氫解制得[四氫-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸；

6)所述的[四氫-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸與L-茶氨酸芐酯反應(yīng)制得咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚。

上述制備方法的合成路線如下：

上述路線中，i)稀硫酸，甲醛；ii)Boc酸酐；iii)DCC，HoBt和L-亮氨酸芐酯；iv)氯化氫的乙酸乙酯(4N)，三乙胺，丙酮；v)Pd/C；vi)DCC，HoBt和L-茶氨酸芐酯。

本發(fā)明的第三個技術(shù)方案是提供上述咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用，其特征在于，在病理生理pH環(huán)境下，所述的咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚形成可被腫瘤細(xì)胞吸附的納米結(jié)構(gòu)，咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯并吡啶并吲哚的納米結(jié)構(gòu)體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖，大量進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過度自噬引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)自噬體堆積而破裂死亡。

本發(fā)明的咔啉并咪唑異丙乙酰茶氨酸芐酯是一種具有全新作用機(jī)理的納米抗腫瘤劑，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

附圖說明