[發明專利]一種氫化制備阿戈美拉汀的生產方法

有效

• 申請號: 201210532003.0
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN102942501A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 周學福;王志國;魏文濤
• 申請（專利權）人: 天津泰普藥品科技發展有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/10
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技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及一種原料藥的制備方法，尤其是一種新的適合工業化生產的阿戈美拉汀的制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具備有價值的藥理學性質，它既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有中樞神經系統活性，尤其具有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘等作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。

較早在專利EP0447285中報道的合成方法是以7-甲氧基-1-四氫萘酮為起始原料，經八步來制備阿戈美拉汀，其平均收率低于30％，且反應條件苛刻、生產成本高，不利于工業化生產。

專利CN?101735091A報道的阿戈美拉汀的合成方法先合成中間體(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，再合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后?；磻蒒-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。反應物料仍較多，操作復雜，且開放條件下進行酰化反應，三廢污染較大，總體收率偏低。

中國醫藥工業雜志2008，39(3)中以四氫呋喃為溶劑，乙酸酐為酰化劑在高壓釜中一步法氫化制備阿戈美拉汀(化合物I)。該工藝在實際操作中，于反應開始階段就生成10％-15％的二聚物雜質，且此雜質的生成是不可逆的，嚴重影響產品質量和收率，增加了生產成本。

專利CN?101643433A報道“一鍋煮”制備阿戈美拉汀的合成工藝，即在特種高壓氫化設備中，于Raney-Ni、70℃和30bar氫氣條件下緩慢加入乙酸酐和(7-甲氧基1-萘基)乙腈，還原反應得到阿戈美拉汀。文獻中提及采用此工藝可以將二聚物的形成最小化，但是精品收率也僅為89％，且使用到了需要連續進料的高壓氫化設備，在普通生產條件下難以達到。

發明內容

本發明的目的在于為解決現有技術中存在的缺點與不足，提供一種易操作、成本低、適合工業生產的阿戈美拉汀的制備新方法，特別適合大規模的工業化生產。為實現上述目的，本發明公開了如下的技術方案：

一種阿戈美拉汀的工業化制備方法，其特征在于在無水溶劑的條件下，將化合物(II)與?；噭┗旌?，加入縛酸劑，攪拌下通入工業氫氣氣體，氫氣置換空氣3次，加壓氫化反應得到化合物(I)；

其中所述的化合物II為7-甲氧基萘乙腈；

所述溶劑包括四氫呋喃，甲苯，DMSO等；

所述的縛酸劑包括三乙胺，吡啶，乙二胺，氨，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉等有機堿和無機堿；

所述的化合物(II)與無水溶劑的比例為1∶1-10，優選1∶4；

所述的化合物(II)與?；噭┍壤秊?∶1-5，優選1∶2；

所述的化合物(II)與縛酸劑比例為1∶1-5，優選1∶2；

所述的化合物(II)與催化劑比例為1∶0.1-0.5，優選1∶0.2；

所述的反應壓力為0.5-3MPa，優選1-1.5MPa；

所述的反應時間為1-5h，優先1-2h；

所述的反應溫度為20-100℃，優先35-60℃。

本發明人經多次試驗研究確定了在一定溫度、壓力下采用?；噭┘尤肟`酸劑制備阿戈美拉汀的工業化生產方法。本發明制備所得的阿戈美拉汀原料藥雜質含量低并且無聚合物出現，無需經過復雜的后處理；產品純度高，反應收率高達98％，顯著降低了生產成本，減少了對環境的污染。經過多次工業生產驗證，本發明完全適用于大規模工業生產。

本發明具體的步驟如下：

在高壓釜中，加入化合物II、反應溶劑，酰化劑，縛酸劑，Raney-Ni，攪拌均勻，勻速通入H₂氣體(工業鋼瓶供氣，純度＞99％)，置換空氣3次，加壓到0.5-3MPa，控溫20-100℃，反應2-8小時后停止反應，反應液在罐中冷卻到室溫，將反應液抽出，過濾除去催化劑，母液減壓濃縮，加入乙酸乙酯溶解，用堿水洗滌，分液，有機相干燥，減壓蒸干溶劑得化合物I。

其中，所述反應溶劑，優選四氫呋喃。所述?；噭?，優選乙酸酐。所述縛酸劑優選三乙胺，吡啶。所述反應壓力范圍為0.5-3MPa，優選1-1.5MPa所述反應溫度范圍為20-100℃，優選35-60℃。所述反應時間范圍為1-5小時，優選1-2小時。

本發明公開的氫化制備阿戈美拉汀生產方法與現有技術相比，具有以下優點和技術效果：