[發明專利]丁二磺酸達比加群酯及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210531522.5
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN103864756B
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 陳洪;杜全勝;趙永龍;徐同利;曾琴;羅杰;向志祥;鄭偉
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C309/05;C07C303/32;A61K31/4439;A61P7/02
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本發明公開了一種丁二磺酸達比加群酯，其制備方法和以丁二磺酸達比加群酯為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備用于血栓或栓塞引起的疾病的預防或治療藥物中的用途。該丁二磺酸達比加群酯制備方法簡便，質量優良，適宜工業化生產，且具有良好的穩定性、藥效和安全性，是達比加群酯的一種優良藥用形式。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種具有抗凝血作用的達比加群酯（Dabigatranetexilate）的1,4-丁二磺酸復合物，其制備方法和以該復合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備用于血栓或栓塞引起的疾病的預防或治療藥物中的用途。

背景技術

近年來，心腦血管疾病發病率呈上升趨勢，已嚴重危害人類健康，其中，血栓或栓塞導致的相關疾病是當前導致殘疾和死亡的首要因素。血栓及其并發癥的防治已成為世界醫學界面臨的重要課題。抗凝血藥物可有效改善和預防血栓導致的心腦血管疾病，降低死亡率，因而相關藥物的研究開發已成為心血管疾病治療的熱點。

半個多世紀來，抗凝血藥物主要由維生素K拮抗劑和肝素類物質組成。其中華法林(Warfarin)是臨床上唯一一個口服有效的維生素K拮抗劑和唯一一個獲準長期應用的抗凝血藥物。華法林盡管有效，但也會帶來嚴重甚至致死性的出血風險。同時，因藥動學的個體差異性大，藥物相互作用復雜，且易受到飲食的影響，臨床上難以正確、簡便地確定給藥劑量，須頻繁進行凝血功能監測，依從性差。另外，其起效較慢、治療窗較窄。而肝素類物質因需注射給藥，故常被限用于住院患者或短期預防靜脈血栓栓塞。肝素的臨床應用時同樣需要進行凝血功能檢測，其副作用包括誘發血小板減少及骨質疏松等。因此，臨床急需新的、更安全的、用藥更簡便的口服抗血凝藥物。

達比加群酯（Dabigatran etexilate，式Ⅰ），化學名為3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶2-基)氨基]丙酸乙酯，是由德國勃林格殷格翰公司開發的新型抗凝血藥物，2008年3月18日通過EMEA的上市批準，4月首先在德國和英國上市;2010年10月19日通過美國FDA的上市批準。其上市所采用的鹽型為甲磺酸鹽，商品名為Pradaxa。達比加群酯是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，被譽為抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。達比加群酯為雙前體藥物，在體內轉化為有活性的達比加群（Dabigatran，式Ⅱ），后者通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。達比加群酯系口服給藥，具有強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點。臨床應用前景樂觀，對預防深靜脈血栓及防止卒中等方面有顯著的作用。其成功上市標志著抗凝血藥物研究領域的重大突破。

專利DE19706229A1、WO9837075、EP0966454B1及CN1088702C中首次公開了達比加群酯的制備及其作為凝血酶抑制劑在醫藥領域的用途。上述專利還保護了達比加群酯生理上可接受的鹽，提到適宜的與達比加群酯成鹽的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸，但并未明確提供相關實施例。

專利WO2005028468公開了達比加群酯甲磺酸鹽的三種晶型，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及半水合物晶型。采用X-射線粉末衍射（XRPD）和差示掃描量熱（DSC）法對上述晶型進行了表征，并提供了相關晶型產物的實施例。

專利WO2006114415公開了6種新的達比加群酯的酸加成鹽，包括鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、水揚酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽，這些鹽并未采用X-射線粉末衍射方法進行表征，僅僅采用DSC方法進行了表征。

專利WO2006131491公開了3種達比加群酯游離堿的晶型，這些多晶型系以結晶方式得到，該專利采用了X-射線粉末衍射、DSC及TG等方法對各晶型進行了表征。