[發(fā)明專利]一種替卡格雷的緩控釋制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210527019.2
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103860504A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K31/519;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種新型抗凝血藥替卡格雷的緩控釋制劑系統(tǒng)。

背景技術(shù)

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗血凝藥，2010?年12?月獲得歐盟批準，2011?年7?月又獲得美國FDA?批準。臨床試驗證實，該藥與噻吩吡啶類抗血凝藥氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受體亞型P2Y12，對ADP?引起的血小板聚集有明顯抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征（ACS）患者的癥狀，尤其適用于需進行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者。

血小板在動脈血栓形成、動脈粥樣硬化病變過程中扮演著重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脈綜合征癥狀。ADP?受體亞型P2Y12?是介導血小板聚集的一個主要因素，其阻滯劑氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用治療急性冠脈綜合征取得了非常顯著的臨床療效。但是，氯吡格雷也存在一些不足：起效慢；抑制程度低，患者響應存在較大個體差異；對ADP?受體的阻滯作用不可逆。2009?年7?月，美國禮來公司的普拉格雷獲準上市。普拉格雷起效快、抑制作用較氯吡格雷強、患者響應差異性小，能降低心肌梗死和經(jīng)皮冠脈干預（PCI）患者的動脈血栓形成風險，但卻會增加大出血的風險。此外，普拉格雷對血小板的抑制作用也是不可逆的，需停藥5～7?d?才能恢復血小板的凝血功能，對需要進行CABG?或其它手術(shù)的患者不利。2010年12?月，阿斯利康公司研發(fā)的新型抗血凝藥替卡格雷獲得歐盟批準。有關(guān)研究顯示，該藥口服后起效快，對P2Y12受體的抑制作用大于氯吡格雷而與普拉格雷相當。更重要的是，該藥是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12?受體，可用于需進行CABG?或其它手術(shù)的患者，克服了氯吡格雷和普拉格雷在這方面的不足。

作用機制

替卡格雷通過阻滯P2Y12?受體而抑制ADP?誘發(fā)的血小板聚集，與氯吡格雷的作用機制相似。但不同的是，替卡格雷對P2Y12?受體的抑制作用是可逆的，停藥后1～3d?血小板的功能就可恢復，此對需要進行CABG?或其它手術(shù)的患者十分重要，因為這能削弱輸血引起的血栓效應，明顯降低心血管疾病患者的死亡率。替卡格雷的另一特點是口服后起效迅速。與噻吩吡啶類藥物不同，替卡格雷不需要在肝臟中經(jīng)過代謝激活，故可有效降低藥物間的相互作用。替卡格雷的具體作用機制尚未闡明，目前提出的一種假說是：替卡格雷是一種腺苷前體，口服后會在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘眨黾友褐邢佘盏暮俊Ｏ佘帐且环N重要的內(nèi)源性小分子，能激活4種糖蛋白偶聯(lián)腺苷受體A₁、A_2A、A_2B和A₃，從而調(diào)節(jié)機體組織的功能，改善心血管疾病的臨床癥狀。

藥動學

替卡格雷口服后達到血藥濃度峰值的時間為1.3～2h，其活性代謝物AR-C124910XX?達到血藥濃度峰值的時間為1.5～3?h。兩者的最大血藥濃度（C_max）、生物利用度（AUC_0～∞）與服用劑量均成線性關(guān)系，其中替卡格雷在體內(nèi)的C_max是AR-C124910XX?的3～4?倍，AUC_0～∞是AR-C124910XX?的2～3?倍。替卡格雷在體內(nèi)的半衰期（t_1/2）約為7.1～8.5?h，AR-C124910XX?的半衰期約為8.5～10.1?h，均與給藥劑量無關(guān)。因此，患者僅需每天服藥2次。

臨床試驗研究