[發(fā)明專利]一種來曲唑的分散片劑型

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210526994.1
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103860490A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4196;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種來曲唑分散片劑型，還涉及上述分散片的制備方法，上述來曲唑分散片用于他莫昔芬及其他抗雌激素療法治療后無效的絕經(jīng)后婦女乳腺癌的治療。

背景技術

乳腺癌是威脅婦女健康的主要腫瘤之一，其發(fā)病率約占惡性腫瘤發(fā)病率的30%，死亡率約占15%。臨床統(tǒng)計顯示，乳腺癌的發(fā)病率有年輕化、城鄉(xiāng)一體化的發(fā)展傾向，預防治工作任重道遠。

來曲唑是人工合成的芐三唑類衍生物，由瑞士諾華制藥開發(fā)，1996年首次在英國上市，1997年在美國上市。化學名：1-[雙（4-氰基苯基）甲基]-1,2,4,-三氮唑，化學式為：

來曲唑為新型高選擇性芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。來曲唑的體內(nèi)活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特150-25倍。臨床研究證明來曲唑具有抗腫瘤作用強，特異性高，毒副反應少。

1998年4月～2000年4月間,?來曲唑國際乳腺癌協(xié)作組共收治絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者907例。該項大樣本來自29個國家201個中心的多中心雙盲III期臨床試驗觀察對象。患者隨機分成兩組，接受來曲唑治療者453?例(來曲唑組),每天2.5?mg。接受他莫昔芬治療者454例(他莫昔芬組),每天20mg。總有效率顯示,來曲唑優(yōu)于他莫昔芬(P<0.001)。兩藥的耐受性均好。本組結(jié)果表明,?對絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者來曲唑作為一線治療的療效明顯優(yōu)于他莫昔芬,?應當作為首選的治療方法。

來曲唑?qū)ξ覈鴱V大乳腺癌患者有著重要的意義，我們通過臨床調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，市場上僅有的普通片劑等劑型遠遠不能滿足廣大患者的需求，尤其對于那些服用困難的嚴重癌癥患者、長期服用抗腫瘤藥物后胃腸道吸收功能下降的患者，目前還沒有立項的給藥方式。普通片劑既不方便患者服用，生物利用的也低，胃腸道刺激大，使長期用藥患者依從性下降。而且來曲唑水溶性差，不適宜做成注射劑型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種來曲唑分散片劑型。與普通片劑相比，分散片具有分散狀?態(tài)佳，崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高等特點。

來曲唑動物藥代動力學研究表明，來曲唑吸收迅速且完全，血漿最大濃度通常出現(xiàn)在服藥以后2小時內(nèi)（禁食條件下），而該藥清除較慢，血漿清除半衰期較長（2天），食物輕度影響吸收速度，但不影響吸收程度。

對于腫瘤患者，需長期用藥。我們通過大量的臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患者長期應用來曲唑普通片劑后，惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應的發(fā)生率很高，這影響到了腫瘤患者對來曲唑的吸收，從藥劑學的角度，改善人體對來曲唑的吸收成為必要。

分散片能夠改善主藥溶解度，加快人體吸收的速度和程度。另外，散片遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成小顆粒，使藥物分?布面積增大，吸收點增多，避免普通制劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點，這大大減輕了來曲唑的不良反應—惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應，提高了患者的用藥依從性。將100例乳腺癌患者隨機分為普通片對照組和分散片組，每組各50例，對各自的不良反應和療效進行了對比分析。研究發(fā)現(xiàn)，用藥一個月時，分散片的消化道不良反應發(fā)生率為30.0%(15/50)，而普通片為56%(28/50)，到用藥3個月時，普通片組有9例病人（18%)因嚴重的嘔吐反應而停藥，而分散片組僅有2例病人（4%)因不能耐受不良反應而停藥。分散片組患者的用藥依從性顯著高于普通片組。與來曲唑的普通片相比較，本發(fā)明取得了意想不到的臨床療效，為廣大的絕經(jīng)后乳腺癌患者提供了一種不良反應少，抗癌效果好而又經(jīng)濟的治療藥物。

分散片是近年來研制開發(fā)的一種新劑型，有“固體口服液”之美譽。我們將來曲唑制備開發(fā)為分散片還具有以下優(yōu)勢：服用方便，可以直接吞服或在水中分散后與果汁、牛奶并服，尤其適合老、幼和吞咽困難的患者；與液體制劑相比，運輸、貯存更方便，生產(chǎn)包裝成本低，大大降低了腫瘤患者的負擔；生產(chǎn)工藝簡單，應用普通片劑生產(chǎn)設備即可進行生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明來曲唑劑型為分散片劑型，主藥成分來曲唑量為2.5mg。

本發(fā)明中崩解劑含量優(yōu)化為1?80%，更優(yōu)化為10?30%。優(yōu)化原則：在保證本發(fā)明崩解迅速溶出快的前提下，崩解劑的用量少。