[發明專利]含有坦洛新（緩釋）和非那雄胺（速釋）的復方片劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210525794.4
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103006668A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 燕立波;王麗;趙暉;程思
• 申請（專利權）人: 江蘇開元醫藥化工有限公司;安徽賽諾醫藥化工有限公司;南京賽諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K31/18;A61K9/24;A61K9/22;A61P13/08
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技術領域

本發明涉及到含有坦洛新（緩釋）和非那雄胺（速釋）的復方片劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

鹽酸坦洛新：

化學名稱：5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽

化學結構式為：

分子式：C20H28N2O5S·HCI?

分子量：444.9。

鹽酸坦洛新是新型a1受體阻滯劑，可選擇性地阻斷膀胱頸、前列腺腺體及被膜的平滑肌a1受體，降低平滑肌張力，降低下尿路阻力，從而改善因前列腺肥大引起的排尿障礙。動物實驗證明，鹽酸坦洛新可選擇性地阻斷大鼠、兔的腎上腺素a1受體。其作用比哌唑嗪強12—22倍，比酚妥拉明強45～140倍。對人及動物尿道、膀胱和前列腺的a1受體阻斷作用，比哌唑嗪強2.2～98倍，比酚妥拉明強40～320倍。麻醉犬研究顯示，鹽酸坦洛新可明顯降低前列腺部位的壓力，但對麻醉大鼠節律性膀胱收縮及膀胱內壓力無明顯影響。實驗證明，鹽酸坦洛新吸收良好，主要分布于肝臟和腎臟，大鼠、犬連續21天經口給藥未見蓄積性。健康成人口服鹽酸坦洛新緩釋制劑0.1～0.6mg后7～8小時，血藥濃度達峰值，Cmax為5.9±1.0ng/ml，Cmax和AUC均與給藥劑量成比例上升。t1/2約9～11.6小時。連續給藥4天，血藥濃度達穩態。藥物主要在肝臟代謝，給藥后30小時內尿中原形藥物排泄率為12％～24％，連續給藥尿排泄率不變。鹽酸坦洛新一般無嚴重不良反應，偶可出現頭暈及蹣跚感，多可自愈。極少數人偶可出現皮疹，需停藥。少數人有胃腸道不適，飯后服藥多可避免。

鹽酸坦洛新緩釋膠囊是日本山之內制藥株式會社研制的第三代的a腎上腺受體拮抗劑，于1993年在日本首次上市，2004年9月，山之內制藥株式會宣布增加兩個新劑型，即口腔崩解片（0.1mg和0.2mg兩個規格）和口服控制吸收緩釋片獲準上市，同時獲準上市的國家還有荷蘭。目前該品種原料和制劑國內已有多家獲得生產批件，如江蘇恒瑞醫藥股份有限公司的鹽酸坦洛新緩釋膠囊（國藥準字H20050392）、浙江海力生制藥有限公司的鹽酸坦洛新緩釋膠囊（國藥準字H20020623）、昆明積大制藥有限公司的鹽酸坦洛新緩釋片（國藥準字H20051461）。

非那雄胺：

化學名稱：N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺

化學結構式：

分子式：C23H36N2O2

分子量：372.54。

本藥物屬4-氮甾體激素類化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶競爭抑制劑，抑制外周睪酮轉化為二氫睪酮，可降低血液和前列腺、皮膚等組織中二氫睪酮水平。前列腺的生長發育和良性增生依賴于二氫睪酮，非那雄胺通過降低血液和前列腺組織中的二氫睪酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相關臨床癥狀。毒理研究遺傳毒性：體外細菌，哺乳動物細胞致突變試驗及體外堿性洗脫試驗結果均未顯示出致突變作用。體外CHO細胞染色體畸變研究中，非那雄胺在450～550μmol濃度下，CHO細胞染色體畸變率輕度增加，該濃度相當于人口服該品5mg后血漿峰濃度的4000～5000倍。體內染色體畸變試驗中，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC計?相當于人臨床推薦日用劑量5mg的228倍?下述所有毒理研究劑量的計算方法相同），染色體畸變率沒有升高。本品用于治療良性前列腺增生，使增大的前列腺縮小，改善尿流以及改善良性前列腺增生帶來的癥狀。非那雄安對雄激素受體無親和力，不影響血漿內睪酮水平，不良反應小，對正常性生活及性欲無明顯影響。非那雄安由美國默沙東公司于90年代研制開發，我國于1994年批準進口此藥。目前該品種原料和制劑國內已有多家獲得生產批件，獲批的劑型有片、膠囊和分散片。

鹽酸坦洛新和非那雄胺聯合用藥已有報導，根據研究兩者合并用藥對良性前列腺增生癥（bengin?prostatic?hyperplasia，BPH）伴有慢性前列腺炎（CP）取得了較好的治療效果（見浙江中醫藥大學學報2011年3月第35卷第2期，非那雄胺聯合坦洛新治療良性前列腺增生癥伴慢性前列腺炎療效觀察），還沒有鹽酸坦洛新和非那雄胺復方制劑上市。盡管有專利報道制備鹽酸酸坦洛新和非那雄胺緩釋制劑制備方法，但由于并沒有臨床數據支持，我們并不知道非那雄胺制備成緩釋制劑在藥理藥效上與普通制劑差別在哪，所以本專利解決的是含有坦洛新（緩釋）和非那雄胺（速釋）的復方片劑及其制備方法。

發明內容