[發(fā)明專(zhuān)利]米屈肼和賴(lài)諾普利的藥物組合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210524300.0
• 申請(qǐng)日: 2012-12-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103110929A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 燕立波;王麗;趙暉;程思
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇開(kāi)元醫(yī)藥化工有限公司;安徽賽諾醫(yī)藥化工有限公司;南京賽諾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/05
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/05;A61P9/04;A61K31/205
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種活性成分含量穩(wěn)定的藥物組合物。具體的說(shuō)，涉及米屈肼和賴(lài)諾普利的藥物組合物的制劑，包括固體制劑中的普通片劑、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑及口服溶液劑的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

米屈肼(又稱(chēng)THP，MET-88和mildronate)為一種新型心臟保護(hù)藥，是由拉托維亞有機(jī)合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)上市銷(xiāo)售，是卡尼汀的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，化學(xué)名為3-（2，2，2-三甲基聯(lián)氨）丙酸鹽二水合物。后相繼在俄羅斯、土耳其、印度、羅馬尼亞等20多個(gè)國(guó)家注冊(cè)上市。米屈肼作用部位在線粒體，在細(xì)胞水平改善心肌能量代謝。鑒于此類(lèi)藥與其它抗心肌缺血藥的明顯區(qū)別，亦稱(chēng)之為細(xì)胞抗缺血藥。JSC?Grinderks上市產(chǎn)品包括注射劑（500mg/5ml）、膠囊（250mg、500mg）和糖漿劑（250ml、50mg/ml），中國(guó)已申請(qǐng)進(jìn)口注射劑（500mg/5ml）和膠囊（500mg），商品名為Milderonate。?

賴(lài)諾普利是新一代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。它可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），后者可催化血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管收縮肽，即血管緊張素II。血管緊張素II可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。抑制ACE可使血管緊張素II濃度降低從而使升壓作用及醛固酮分泌下降。后者的降低導(dǎo)致血清鉀的升高。?賴(lài)諾普利主要通過(guò)抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)降低血壓，同時(shí)賴(lài)諾普利亦對(duì)低腎素性高血壓有降壓作用。國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)多家賴(lài)諾普利片、膠囊生產(chǎn)。?

兩種藥物藥效明顯，均為心腦血管類(lèi)疾病用藥，且兩者聯(lián)合用藥已有報(bào)道，米屈肼（M）1000mg+賴(lài)諾普利（L）20mg以及米屈肼（M）1000mg+賴(lài)諾普利（L）5mg在冠心病所致慢性心力衰竭按NYHA分級(jí)的Ⅰ～Ⅲ級(jí)Ⅳ期隨機(jī)雙盲研究中顯示可以改善呼吸困難、心肌儲(chǔ)備顯著增加，患者頸動(dòng)脈壓力反射的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓反應(yīng)幅度增加。（參看Mildronate?improves?carotid?baroreceptor?reflex?function?in?patients?with?chronic?heart?failure.?Seminars?in?Cardiology,2005,Vol.11,No.2）。?

這兩種藥品的單方制劑均已上市，療效顯著，安全性較好，但至今還沒(méi)有米屈肼賴(lài)諾普利的復(fù)方制劑上市，所以本發(fā)明旨在提供這樣一個(gè)新的藥物組合形式，并用現(xiàn)有比較成熟的制劑成型方式，制備出方便患者服用的藥物制劑。具體的說(shuō)是含有米屈肼和賴(lài)諾普利的藥物組合物的復(fù)方制劑，包括固體制劑中的普通片劑、可溶片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑及口服溶液劑的處方組成和制備方法。兩者聯(lián)合用藥，可以增強(qiáng)療效，減少服藥種類(lèi)和數(shù)量，方便患者，提高順應(yīng)性。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種米屈肼和賴(lài)諾普利藥物組合物的口服固體制劑和口服液體制劑的處方及制備方法。?

藥物的組合形式：米屈肼和賴(lài)諾普利（其中米屈肼規(guī)格為50mg～1000mg，優(yōu)選500mg和1000mg；賴(lài)諾普利的規(guī)格2.5mg～80mg，優(yōu)選10mg和20mg）。?

所述的制劑形式包括片劑，膠囊劑、顆粒劑及口服溶液劑。?

所述的片劑和膠囊劑所用的輔料為藥學(xué)上可以接受的輔料，包括：淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、微粉硅膠等其中一種或幾種的組合。?

所述的可溶片、泡騰片、顆粒劑及口服溶液劑所用的輔料為藥學(xué)上可以接受的輔料，包括：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊甙、安賽蜜，羧甲纖維素鈉、阿拉伯膠、黃原膠、碳酸氫鈉、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、山梨酸、甘油、丙二醇、尼泊金酯類(lèi)等其中一種或幾種的組合。?

所述的制備方法包括：干粉直壓或灌裝（即將原輔料按處方量混合，直接進(jìn)行壓片和膠囊灌裝）；干法造粒（即將原輔料混合均勻，使用干法造粒機(jī)進(jìn)行造粒后進(jìn)行壓片、灌裝或整粒）；濕法造粒（包括原輔料混合后加入粘合劑進(jìn)行制粒、干燥、外混；也可以是將量小的原料溶解于粘合劑中，在進(jìn)行上述過(guò)程或一步造粒成型）。?

具體實(shí)施方式

下面以實(shí)例來(lái)闡述本發(fā)明：?