[發明專利]一種高純度二羥二丁基醚及其制備方法

有效

• 申請號: 201210523118.3
• 申請日: 2012-12-09
• 公開（公告）號: CN103848726B
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發明（設計）人: 趙凱;侯建平;趙新穎;王偉杰;苑洪忠;趙亞峰
• 申請（專利權）人: 河北凱盛醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C41/09
• 分類號: C07C41/09;C07C43/13
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及二羥二丁基醚（保膽健素）的制備方法，屬于化學藥物合成領域。

背景技術

二羥二丁基醚軟膠囊，英文名為Dihydroxydibutylether Soft Capsules，商品名為保丹健素，是一種肝膽疾病輔助用藥。由法國Laphal藥廠首先研制成功并投放市場，我國已批準該藥進口用于治療肝膽疾病。該藥屬于膽汁分泌雙向促進劑，具有利膽、消炎、解痙、護肝、降脂、排石作用，是真正高效理想的利膽劑。

二羥二丁基醚（保丹健素）是一種有藥理活性的混合物，它是由幾種互為同分異構體的羥基醚組成。文獻報道它主要含有3個異構體：4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇(Ⅰ)、3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)、3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)?；衔锝Y構如下圖所示：

其制備方法主要有三種：（1）BE 709336A報道，以1,3-丁二醇為起始物，將之溶解在二氧六環溶劑中，加入氫化鈉和對甲苯磺酰氯，伯羥基選擇性地進行反應，制備以（Ⅰ）為主成分的二羥二丁基醚。（2）Nippon Zohki制藥公司，以α-甲基-γ-甲氧基丙醇為原料，通過硫酸催化雙分子縮合、氫碘酸脫烷基化反應制備了以（Ⅲ）為主的二羥二丁基醚。（3）US4584321以 1，3丁二醇為起始原料,通過硫酸催化雙分子縮合，制備了以（Ⅱ）為主的二羥二丁基醚。

上述三種方法中，第一種方法使用了昂貴且活性很強的氫化鈉，成本高，安全隱患大；此外，還使用了劇毒試劑二氧六環。第二種方法使用了相對昂貴的α-甲基-γ-甲氧基丙醇為起始物和濃硫酸作為催化劑，前者造成生產成本高，后者對設備的腐蝕性強。第三種方法，雖然使用了廉價的1，3丁二醇為起始物，但仍使用了濃硫酸作為催化劑。

因此，尋找原料易得，對設備腐蝕性小，安全系數高的制備二羥二丁基醚的生產工藝具有重要的意義。

發明內容

我國已批準保膽健素進口用于臨床，但到目前為止國內還沒有廠家提出仿制注冊申請，其重要原因之一可能是二羥二丁基醚為多種同分異構體組成的高沸點液體混合物，獲得未知雜質小于或者達到國外水平的高純度產品有一定困難。因此開發適宜的合成路線獲得高純二羥二丁基醚，盡快實現該藥的國產化，降低成本，造福廣大患者，具有重要的社會意義和經濟利益。

本發明的目的是以1,3-丁二醇為起始物，將反應體系中的腐蝕性催化劑（硫酸）改為無腐蝕性催化劑，提供一種高純度二羥二丁基醚及其制備方法。

本發明所述高純度二羥二丁基醚為含有4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇8%-20%，3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇 50%-65%，3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇 20%-35%，三者含量之和不低于96.0%。

離子交換樹脂具有可重復使用及對設備腐蝕性小的特點，實驗意外發現，用適量離子交換樹脂可替代濃硫酸催化完成1,3-丁二醇縮合成醚的反應，并獲得高純度的二羥二丁基醚。本發明所述高純度二羥二丁基醚的制備方法是將1，3-丁二醇用酸性陽離子交換樹脂處理，經減壓蒸餾得到二羥二丁基醚粗品，再經石油醚洗滌和真空精餾制得。反應方程式如下：

1，3-丁二醇與酸性陽離子交換樹脂在適當比例下即可順利完成反應并獲得高純度二羥二丁基醚，實驗結果表明1，3-丁二醇與強酸性陽離子交換樹脂的質量（克）體積（毫升）比是1：0.1～0.3。

酸性陽離子交換樹脂可以選用強酸性陽離子交換樹脂和弱酸性陽離子交換樹脂，兩種樹脂均可完成本反應。

強酸性陽離子交換樹脂可選用型號是001×1、001×2、001×3、001×4、001×7、002×7、003×7、004×7、001×8、001×7×7、D072、D061、D001-CC、NKA-9、HD-8、D001、JK006、HZ016。

弱酸性陽離子交換樹脂可選用型號是110、D151、D152、D113、DLT-1、D155、HZD-2、HZD-5、DK110、JK110、HD-1。