[發明專利]一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物

有效

• 申請號: 201210521872.3
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103845344A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/616
• 分類號: A61K31/616;A61P9/00;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

血管疾病史一種全身性疾病，因血栓發生部位的不同使得臨床表現不同，一處血管發生血管事件，意味著其他血管發生血管事件的危險性增加。據統計，由動脈粥樣血栓形成導致的死亡占人群總死亡的28.7%，主要死于冠狀動脈事件和腦動脈事件，其次為其他外周動脈疾病，也可有兩處、甚至三處血管病變共存。血管事件發生的病理基礎是動脈粥樣硬化，病理生理首要啟動環節是血小板激活，因此抗血小板治療對于預防血管事件至關重要。歐洲心臟病學會（ESC）新公布的“抗血小板制劑應用專家共識”報告指出，抗血小板長期治療能夠降低血管事件的聯合終點25%，并推薦使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等藥物。

阿司匹林可致長時間血小板功能低下，出血時間延長，這主要歸結于阿司匹林失活血小板花生四烯代謝中的關建酶，PGH合成酶，打斷PGH2（TXA的前體）的合成，阿司匹林作為抗血栓藥物在臨床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3個方面：抑制前列腺素合成酶，從而減少PGH2與TXA2的合成；抑制環氧化酶21（COX21）；抗炎癥作用。2004年6月，美國心臟病學會和美國心臟學會（ACC/AHA）聯合發布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治療新指南，在該指南中，對STEMI不同處理階段阿司匹林的合理應用作出明確描述。

氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的藥物，其機理是使ADP受體P2Y12發生不可逆改變而選擇性抑制ADP所誘導的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶誘導的血小板聚集。一般認為氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益處與阿司匹林相比無統計學差異，且權威人士尚未提出它較阿司匹林更好的依據。對低劑量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脈腦血管或外周血管疾病患者的適宜替代藥物。

三氟柳，一種新型抗血栓藥物，在預防和治療血栓性疾病及并發癥上比阿司匹林具特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時拮抗環氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力強，但在治療劑量時對前列環素生物合成的影響很小，出血的危險性也很小。研究表明，三氟柳與阿司匹林在預防周圍動脈硬化閉塞性疾病患者嚴重心血管事件方面無差別，但其嚴重出血并發癥的發生率顯著低于阿司匹林組。

為了結合二者在抗血小板凝聚藥效上的優點，國外已經有了阿司匹林和三氟柳聯合用藥的報道并取得了較好的療效，動物實驗證明了二者的協同增效作用，并簡單敘述了二者協同作用的機理。我們在藥理實驗中意外的發現三氟柳和阿司匹林的組合物的血小板抑制率大于二者單一對照組抑制率的簡單加和，令人驚奇的是比氯吡格雷和阿司匹林的組合物血小板凝聚抑制率還要高，這不是顯而易見的。動物急性毒性試驗證明三氟柳和阿司匹林組合物的安全范圍要大于阿司匹林和氯吡格雷的組合物，非常有利于患者的長期用藥，這也不是普通技術人員不通過創造性的勞動就能發現的。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物，另一個目的是提供這種藥物組合物的醫藥用途。

為了達到上述目的，我們提供了一種活性成分具有協同作用的藥物組合物，活性成分為阿司匹林和三氟柳，其中三氟柳以游離狀態或藥學上可接受鹽的形式存在。實驗發現三氟柳和阿司匹林的聯合使用相比于單一成分的抗血小板聚集的作用要好得多，并且吃驚的發現其聯合使用效果明顯優于阿司匹林和氯吡格雷的聯合使用，數據顯示三氟柳和阿司匹林的聯合使用半數致死量（LD₅₀）比阿司匹林和氯吡格雷的聯合使用大得多，可見其安全性也要高。

根據動物實驗有效量，按人體折算，有益的是我們發現單位劑量含有10-500mg的三氟柳和500-10mg的阿司匹林具有明顯的效果。

三氟柳和阿司匹林的比例也是應影響該藥物組合物藥效的重要因素，三氟柳和阿司匹林的質量比為7:1-1:3時效果明顯。

其中優選三氟柳和阿司匹林的質量比是3:1。

將三氟柳和阿司匹林藥物組合物與常規藥物載體混合可以制成相應的給藥劑型，包括口服制劑，可以是片劑或膠囊劑。

我們還提供了三氟柳和阿司匹林藥物組合物用于制備治療因血小板凝聚誘導的病癥的藥物的用途，所述的病癥包括心血管系統疾病和腦血管系統疾病。