[發明專利]一種α-鹵代烯基胺的合成方法

有效

• 申請號: 201210520928.3
• 申請日: 2012-12-03
• 公開（公告）號: CN102977033A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 王滿剛;于華;尤心穩;吳軍;商志才
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D235/06
• 分類號: C07D235/06;C07D233/56
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明屬于有機化合物中間體制備領域，具體涉及一種α-鹵代烯基胺的合成方法。

背景技術

α-鹵代烯基胺廣泛應用于有機合成、農藥、醫藥等領域，是有機合成中重要的合成結構單元。例如，在銅或鈀催化的沃爾曼反應中其常用于親電偶聯試劑(Org.Lett.2010，12，464；J.Am.Chem.Soc.2006，128，15990.)；再如，烯基胺類化合物是合成藥物、生物活性以及有機材料等化合物的重要中間體(J.Org.Chem.2010，75，6023；J.Org.Chem.2010，75，5367；J.Am.Chem.Soc.2010，132，9585；Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，2348.)。

目前，一種適用于以上化合物的較為通用的溫和的方法還比較少見，現有的制備α-鹵代烯基胺的方法有：高溫條件下(160℃左右)不加催化劑直接由含氮雜環加成到鹵代乙炔上得到此類化合物(J.Org.Chem.2010，75，980；Synlett?2011，816；Org.Lett.2012，14，34.)；以四丁基氟化銨作為輔助配體在120℃條件下，含氮雜環與鏈狀脂肪族偕二鹵代烯烴作用生成相應的產物(J.Org.Chem.2011，76，2448)等。該類方法存在的缺陷主要有反應溫度高很難實現工業化生產，反應底物有限以及生成的產物選擇性差等。

發明內容

本發明提供了一種α-鹵代烯基胺的合成方法，使用該合成方法制備α-鹵代烯基胺時，反應溫度低并且具有較好的立體和區域選擇性。

一種α-鹵代烯基胺的合成方法，包括：

在惰性氣體的保護下，向含氮雜環、銅催化劑、堿、含膦配體以及助劑的混合物中加入二鹵代烯烴的溶液，加熱至40-120℃進行反應，反應完全之后，反應液經后處理得到所述的α-鹵代烯基胺；

所述的惰性氣體為氮氣或者氬氣；

所述的含氮雜環的結構如式(I)或式(II)所示：

所述的二鹵代烯烴的結構如式(III)所示：

所述的α-鹵代烯基胺的結構如式(IV)或式(V)所示：

式(I)～式(V)中，R¹和R²獨立地選自H、C₁～C₅烷基、F、Cl或Br；

R³為任意取代的芳基，所述的芳基的取代基選自H、C₁～C₅烷基、三氟甲基、氰基、F、Cl或Br；

所述的芳基為苯基或萘基；

X為Br或Cl。

所述的后處理的過程如下：將反應液冷卻到室溫以后用飽和氯化銨水溶液中和至pH＝7。用乙酸乙酯充分萃取，合并萃取液并用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去，得到粗產品，將該粗產品用柱色譜法進行分離得到所述的α-鹵代烯基胺的純品。

圖1為本發明的α-鹵代烯基胺的合成方法的反應機理圖，如圖1所示，所述的二鹵代烯烴在堿的作用下脫去一分子的HX轉化成鹵代炔烴，同時所述的銅催化劑與含膦配體發生配位之后形成活性催化劑CuL，然后活性催化劑CuL對鹵代炔烴中的碳碳三鍵進行活化形成中間體VI，所述的含氮雜環中的N原子對中間體VI中經過活化的碳碳三鍵進行親核進攻得到中間體VII，中間體VII通過質子轉移得到所述的α-鹵代烯基胺，并且釋放出活性催化劑CuL，進行下一次催化循環。整個過程中，所述的含氮雜環與鹵代烯烴發生立體和區域選擇性的加成反應，得到Z型含氮雜環取代的α-鹵代烯基胺，并且由于銅催化劑和含膦配體的催化作用，反應的溫度大大降低。

作為優選，所述的X為Br，所述的芳基的取代基為H、甲基、三氟甲基、氰基、F、Cl或Br，作為進一步的優選，所述的芳基的取代基為三氟甲基、氰基、F、Cl或Br，選擇吸電子取代基有利于提高反應的產率，降低反應溫度。

作為優選，所述的X為Cl，所述的芳基的取代基選自F、Cl或Br，此時，這些鹵素取代基在反應過程中不參加反應。

所述的堿可以除去反應中生成的HX，促進原料的轉化，提高反應的產率，所述的堿優選為Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃，這些堿便宜易得，并能夠很好的與HX發生中和反應。