[發(fā)明專利]一種喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210519662.0
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN102961335A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊經(jīng)安;王志國;崔婧;李寧;王麗麗
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳海王藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市百瑞專利商標事務(wù)所(普通合伙) 44240
• 代理人: 楊大慶

1.一種喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物，其特征在于：由下述重量配比原料及輔料組成：喜樹堿類藥物5~25份、磷脂40~100份、膽固醇6~50份、維生素E1~8份、氨基化合物10~100份。

2.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的喜樹堿類藥物為喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、伊立替康、拓撲替康、勒托替康中的至少一種。

3.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的磷脂為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂中的至少一種。

4.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的氨基化合物為葡甲胺、甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、殼聚糖、水溶性殼聚糖衍生物、聚乙烯亞胺及其衍生物、PAMAM及其衍生物中的至少一種。

5.如權(quán)利要求4所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的氨基化合物為葡甲胺、賴氨酸中的至少一種。

6.如權(quán)利要求1~5所述的任一喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的脂質(zhì)體水相為喜樹堿類藥物與氨基化合物形成的水溶液；喜樹堿類藥物的分子數(shù)與氨基化合物中單個氨基化合物分子的胺基個數(shù)比例為1:1~1:10。

7.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物的制備方法，采用復乳化法，包括以下步驟：

（1）將磷脂、膽固醇和維生素E共溶于有機溶劑，如氯仿、二氯甲烷、乙醇或乙醚中的一種或兩種的混合溶劑中形成有機相；

（2）在飽和的氨基化合物水溶液中，按喜樹堿類藥物的分子數(shù)與氨基化合物中單個氨基化合物分子的胺基個數(shù)為1:1~1:10的比例加入喜樹堿類藥物，于25~100℃攪拌至澄清，冷至室溫后作為水相；

（3）將步驟（1）和步驟（2）的溶液按有機相和水相體積比為1:1~20:1混合，8000~14000轉(zhuǎn)/分高速攪拌1~5分鐘制得W/O初乳；

（4）快速將初乳傾入1~100倍體積的純化水，以1000~5000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌10~30分鐘二次乳化；

（5）減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，形成脂質(zhì)體混懸液；

（6）將混懸液用高壓勻質(zhì)機在30~120MPa下均質(zhì)3次，冷至室溫，加入與占脂質(zhì)體溶液質(zhì)量百分比為2~15%的凍干保護劑；

（7）超濾除菌，灌裝，冷凍干燥后得到喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物成品。

8.如權(quán)利要求7所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物的制備方法，其中所述的步驟（6）的凍干保護劑選自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖苷、聚乙二醇和PVP中的至少一種。

9.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物的制備方法，采用反相蒸發(fā)法，包括以下步驟：

（1）將磷脂、膽固醇及維生素E溶于有機溶劑，如氯仿、二氯甲烷、乙醇或乙醚中的一種或兩者的混合溶劑中形成有機相；

（2）在飽和的氨基化合物水溶液中，按喜樹堿類藥物的分子數(shù)與氨基化合物中單個氨基化合物分子的胺基個數(shù)為1:1~1:10的比例加入喜樹堿類藥物，于25~100°C攪拌至澄清，冷至室溫后作為水相；

（3）將步驟（1）和步驟（2）的溶液按有機相和水相體積比為1:1~8:1以500~5000轉(zhuǎn)/分攪拌1~10分鐘混合攪拌乳化；

（4）乳液轉(zhuǎn)至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，水浴溫度為35~60°C、壓力為-0.06~-0.02MPa，蒸發(fā)有機溶劑，乳液先變成膠團狀，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)膠團溶解即形成帶乳光的脂質(zhì)體混懸液；

（5）混懸液用高壓勻質(zhì)機在30~120MPa下勻化3次，冷至室溫，加入與占脂質(zhì)體溶液質(zhì)量百分比為2~15%的凍干保護劑；

（6）超濾除菌，灌裝，冷凍干燥后得到喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物成品。

10.如權(quán)利要求9所述的喜樹堿類藥物脂質(zhì)體組合物的制備方法，其中所述的步驟（6）的凍干保護劑選自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖苷、聚乙二醇和PVP中的至少一種。