[發(fā)明專利]一種負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210519308.8
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN102989005A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉源崗;王士斌;謝茂彬;鄧瓊嘉;陳愛政
• 申請（專利權(quán)）人: 華僑大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司 35205
• 代理人: 車世偉

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用藥物載體技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體及其制備方法。

【背景技術(shù)】

藥物載體的研究一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，其中新材料的開發(fā)與使用在藥物載體研究中占據(jù)重要地位。

磁小體是由趨磁細(xì)菌體內(nèi)合成的天然磁性納米顆粒。作為趨磁細(xì)菌的核心結(jié)構(gòu)，磁小體由外部的脂質(zhì)雙分子層和內(nèi)部的礦質(zhì)晶體(Fe₃O₄或者Fe₃S₄)組成，在細(xì)胞內(nèi)成鏈狀排列。其中，磁小體表面的脂質(zhì)雙分子膜厚度為2-3nm，磁小體膜上有豐富的磷脂酰乙醇胺，使其表面為電負(fù)性。在磁小體上膜上有大量的蛋白質(zhì)和氨基酸，這些蛋白和氨基酸(如伯氨基等)在一些雙向交聯(lián)劑(戊二醛、乙二醛、二琥珀酰亞胺脂肪酸脂等)的作用下可被用于連結(jié)生物活性分子。而京尼平是一種從梔子果實(shí)中提取得到的生物交聯(lián)劑，能與伯氨基發(fā)生反應(yīng)，發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的條件溫和，特別是其急性毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于戊二醛等化學(xué)交聯(lián)劑。與人工合成的磁性納米顆粒相比，細(xì)菌體內(nèi)合成的磁小體具有形態(tài)均一、粒徑分布較窄、生物膜包裹和生物相容性好等特點(diǎn)，因而在生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物材料等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

甲氨蝶呤是一種臨床用于抗代謝和抗葉酸的廣譜抗腫瘤藥物，對急性白血病、惡性淋巴瘤蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸部癌、支氣管肺癌、各種軟組織肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌等都適用。但是其水溶性較差，且對胃腸道、肝臟、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)等有不同程度的毒副作用。采用京尼平將甲氨蝶呤負(fù)載到磁小體上，能夠構(gòu)建出一種天然的磁靶向抗腫瘤藥物投遞系統(tǒng)，同時可以提高甲氨蝶呤的利用率和降低其對正常細(xì)胞和組織的毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之一，在于提供一種負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體，能夠構(gòu)建出一種天然的磁靶向抗腫瘤藥物投遞系統(tǒng)，同時可以提高甲氨蝶呤的利用率和降低其對正常細(xì)胞和組織的毒副作用。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)技術(shù)問題之一的：

一種負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體，所述甲氨蝶呤是通過京尼平交聯(lián)到磁小體的生物膜上。

進(jìn)一步地，所述磁小體是從趨磁細(xì)菌體內(nèi)提取獲得。

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之二，在于提供一種負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體的制備方法，該方法工藝簡單，操作方便，制備過程不采用有毒的有機(jī)溶劑，綠色環(huán)保，是一種環(huán)境友好型的藥物載體，因而實(shí)用性強(qiáng)且具有廣闊的應(yīng)用前景。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)技術(shù)問題之二的：

一種負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體的制備方法，包括如下步驟：

步驟10、將提純并冷凍干燥后的磁小體顆粒分散一溶劑中，然后加入甲氨蝶呤溶液；

步驟20、將步驟10的混合液超聲分散，充分混合；

步驟30、加入京尼平溶液，繼續(xù)超聲分散均勻；

步驟40、將步驟30的混合液放入搖床中交聯(lián)，交聯(lián)飽和后即獲得負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體。

進(jìn)一步地，所述磁小體是從趨磁細(xì)菌體內(nèi)提取獲得。

進(jìn)一步地，步驟10中的溶劑為PBS緩沖液或生理鹽水。

進(jìn)一步地，步驟30的超聲分散為間歇超聲分散。

進(jìn)一步地，所述步驟40具體為：將步驟30的混合液放入溫度為4℃-40℃、轉(zhuǎn)速為500rpm以下的搖床中交聯(lián)，交聯(lián)飽和后即獲得負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

磁小體具有天然的外部脂質(zhì)雙分子層和內(nèi)部礦質(zhì)晶體(Fe₃O₄或者Fe₃S₄)結(jié)構(gòu)，是一種天然的靶向性載體；京尼平為天然提取的交聯(lián)劑，毒性遠(yuǎn)低于戊二醛和許多其他常用交聯(lián)劑，同時對消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有顯著療效且還具有一定的抗炎和治療軟組織損傷作用，產(chǎn)品具有一定的介入治療效果。此外，載體的制備過程中由于不采用有毒的有機(jī)溶劑，綠色環(huán)保，符合當(dāng)前對環(huán)境友好型材料的要求。

制備的負(fù)載甲氨蝶呤的磁小體藥物載體無突釋效應(yīng)，載藥量和包封率高，釋放周期長，能夠在兩個月內(nèi)持續(xù)釋放近80％的藥物；且能夠構(gòu)建出一種天然的磁靶向抗腫瘤藥物投遞系統(tǒng)，同時可以提高甲氨蝶呤的利用率和降低其對正常細(xì)胞和組織的毒副作用。該藥物載體生物膜包裹和生物相容性好等特點(diǎn)，同時該制備方法工藝簡單，操作方便，因而實(shí)用性強(qiáng)且具有廣闊的應(yīng)用前景。

【具體實(shí)施方式】