[發明專利]荷電的脂蛋白絡合物及其用途

有效

• 申請號: 201210518647.4
• 申請日: 2006-03-23
• 公開（公告）號: CN103182069A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 吉恩-路易斯.H.達索伊克斯
• 申請（專利權）人: 塞勒尼斯醫療控股公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K47/48;A61P3/06;A61P3/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

本申請是中國申請號為200680015137.8、發明名稱為“荷電的脂蛋白絡合物及其用途”且申請日為2006年3月23日的專利申請(PCT申請號為PCT/IB2006/000635)的分案申請。

1.相關申請的交叉參照

本申請按照35U.S.C.§119(e)要求享有2005年3月24日提交的、美國臨時申請第60/665,180號的權益，通過引用將其全部內容并入本文。

2.技術領域

本公開提供了荷電的脂蛋白絡合物、包括該絡合物的藥物組合物以及使用該絡合物治療或預防多種病癥和失調的方法，所述病癥和失調包括血脂異常和/或與其相關的疾病、失調和/或病癥。

3.背景技術

循環的膽固醇經由血液中轉運脂質的、脂質與蛋白質組成的血漿脂蛋白絡合物顆粒運送。血漿中循環的脂蛋白顆粒具有以下四種主要類別并且均包括在脂肪轉運系統中：乳糜微粒、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。乳糜微粒構成了腸內脂肪吸收的短壽命產物。VLDL尤其是LDL負責將膽固醇由肝（膽固醇在肝中合成或由飲食來源獲得）遞送至肝外的組織——包括動脈壁。相反，HDL介導膽固醇的逆轉運（RCT）和膽固醇脂質的去除，特別是介導由肝外組織至肝（膽固醇在肝中儲存、代謝、消除或再循環）的膽固醇的逆轉運（RCT）和膽固醇脂質的去除。HDL在炎癥、轉運氧化的脂質和白細胞介素中也起到了關鍵性作用。

脂蛋白顆粒具有包括膽固醇（通常為膽固醇酯的形式）和甘油三酯的疏水核。該核為包括磷脂、未酯化的膽固醇和載脂蛋白的表層所圍繞。載脂蛋白介導脂質轉運，并且載脂蛋白中的一部分可與脂質代謝中涉及的酶相互作用。已經鑒別了至少十種載脂蛋白，其包括：ApoA-I、ApoA-II、ApoA-IV、ApoA-V、ApoB、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III、ApoD、ApoE、ApoJ和ApoH。還發現了與脂蛋白締合的其他蛋白質，如LCAT（卵磷脂：膽固醇酰基轉移酶）、CETP（膽固醇脂轉移蛋白）、PLTP（磷脂轉移蛋白）和PON（對氧磷酶）。

心血管疾病，如冠心病、冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化在極大程度上與血清中升高的膽固醇濃度有關。例如，動脈粥樣硬化是一種緩慢進展型疾病，其經由動脈壁內膽固醇的蓄積而表征。證明脂質在動脈粥樣硬化病變中沉積理論的、令人矚目的證據主要來自于血漿LDL；因此，LDL已被普遍地認為是“有害的”膽固醇，相反，HDL血清濃度與冠心病成反比。事實上，HDL較高的血清濃度被認為是負向的風險因素。據假設，較高濃度的血漿HDL不僅保護性地對抗冠狀動脈疾病，而且實際上可以誘導動脈粥樣硬化斑塊的消退（參見，如，Badimon等人,1992,Circulation86(Suppl.III):86-94;Dansky和Fisher,1999,Circulation?100:1762-63;Tangirala等人,1999,Circulation100(17):1816-22;Fan等人,1999,Atherosclerosis147(1):139-45;Deckert等人,1999,Circulation100(11):1230-35;Boisvert等人,1999,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.19(3):525-30;Benoit等人,1999,Circulation99(1):105-10;Holvoet等人,1998,J.Clin.Invest.102(2):379-85;Duverger等人,1996,Circulation94(4):713-17;Miyazaki等人,1995,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.15(11):1882-88;Mezdour等人,1995,Atherosclerosis113(2):237-46;Liu等人,1994,J.Lipid?Res.35(12):2263-67;Plump等人,1994,Proc.Nat.Acad.Sci.USA91(20):9607-11;Paszty等人,1994,J.Clin.Invest.94(2):899-903;She等人,1992,Chin.Med.J.(Engl).105(5):369-73;Rubin等人,1991,Nature353(6341):265-67;She等人,1990,Ann.NY?Acad.Sci.598:339-51;Ran,1989,Chung?Hua?Ping?Li?Hsueh?Tsa?Chih(還翻譯為：Zhonghua?Bing?Li?Xue?Za?Zhi)18(4):257-61;Quezado等人,1995,J.Pharmacol.Exp.Ther.272(2):604-11;Duverger等人,1996,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.16(12):1424-29;Kopfter等人,1994,Circulation;90(3):1319-27;Miller等人,1985,Nature314(6006):109-11;Ha等人,1992,Biochim.Biophys.Acta1125(2):223-29;Beitz等人,1992,Prostaglandins?Leukot.Essent.Fatty?Acids47(2):149-52).作為結論，HDL已被普遍認為是“有利的”膽固醇（參見,如,Zhang,等人,2003Circulation108:661-663）。