[發明專利]脂氧素在制備治療疼痛制劑中的用途

無效

• 申請號: 201210518315.6
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN103845337A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 胡珊;王彥青;王志福;吳根誠
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/557
• 分類號: A61K31/557;A61P29/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于鎮痛藥物技術領域，涉及脂氧素及其類似物在制備治療疼痛制劑中的用途，所述的脂氧素及其類似物（LXA4,?LXB4，ATL等）可作為主要有效成分進一步制備鎮痛疫苗或鎮痛藥物用于治療急/慢性痛。

背景技術

研究報道，疼痛是一種復雜的生理心理活動，是臨床最常見的癥狀之一。所述疼痛包括傷害性刺激作用于機體引起的痛感覺和機體對于傷害性刺激產生的痛反應。通常臨床根據疼痛的性質和持續時間可分為急性痛和慢性痛，而慢性痛又可分為癌性痛和非癌痛。臨床實踐顯示，若干慢性痛患者長期忍受著劇烈疼痛的折磨，因此，緩解疼痛改善患者生存質量是醫務工作者面臨的重要任務。但是現有的緩解疼痛的藥物由于其成癮性，耐藥性或其他毒副作用極大限制了其在臨床的廣泛使用，尋求安全有效緩解疼痛的藥物是目前有關領域的研究熱點也是一大難題。

近年來，國內外相關研究表明，在慢性痛特別是骨癌痛中，表現為以脊髓背角膠質細胞大量活化增生和炎性細胞因子的上調為特征的神經炎癥，抑制相關炎性因子和信號通路后可顯著緩解骨癌痛，提示在骨癌痛中脊髓背角的神經炎癥與疼痛的產生密切相關。

????脂氧素是一類源于花生四烯酸經一系列脂氧合酶代謝產生的內源性的具有抗炎和促炎癥消退的脂類介質。研究顯示，其主要通過抑制中性粒細胞向炎癥部位的趨化，促進單核巨噬細胞的吞噬作用發揮抗炎和促炎癥消退的作用。已有研究表明，單次鞘內及系統給予脂氧素可緩解角叉菜膠誘導的大鼠炎癥痛（Svensson?CI,?Zattoni?M,?Serhan?CN:?Lipoxins?and?aspirin-triggered?lipoxin?inhibit?inflammatory?pain?processing.?J?Exp?Med?2007,?204:245-252.），連續鞘內給予脂氧素可緩解神經痛大鼠的痛行為（Sun?T,?Yu?E,?Yu?L,?Luo?J,?Li?H,?Fu?Z:?LipoxinA(4)?induced?antinociception?and?decreased?expression?of?NF-kappaB?and?pro-inflammatory?cytokines?after?chronic?dorsal?root?ganglia?compression?in?rats.?Eur?J?Pain?2011.），但是關于脂氧素與骨癌痛的關系尚未見相關報道，也未見脂氧素及其類似物可直接緩解骨癌痛的報道。臨床也無直接用脂氧素及其類似物用于治療骨癌痛的報道。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供脂氧素的新用途，具體涉及脂氧素在制備治療疼痛制劑中的用途，尤其是脂氧素及其類似物在制備治療急/慢性疼痛的鎮痛疫苗中的應用。

本發明的第二個目的在于提供脂氧素及其類似物在制備治療慢性痛尤其是骨癌痛的鎮痛藥物中的應用。

本發明的脂氧素其類似物包括LXA4,?LXB4和ATL。

本發明的脂氧素及其類似物進行了動物實驗，實驗結果顯示，脂氧素及其類似物可緩解脛骨癌痛大鼠的機械性痛覺超敏，進而應用免疫熒光，Real-Time?PCR，Western?Blot等實驗技術研究表明，脂氧素受體主要分布于大鼠脊髓背角的星形膠質細胞和神經元，并且能夠抑制脊髓背角IL-1β，TNF-α等炎性因子的上調；實驗結果表明：脂氧素及其類似物主要是通過與其受體結合抑制相關炎性因子的表達上調完成緩解疼痛。

為了更好的理解本發明的實質，下面以脂氧素及其類似物在骨癌痛大鼠中的作用相關實驗進一步闡明。

本發明實驗中采用現有技術制作脛骨癌痛大鼠模型，脂氧素及其類似物購自Merck公司及Chemicon公司，在造模后第十一天鞘內給予脂氧素及其類似物，結果顯示，鞘內及尾靜脈給予ATL均能顯著緩解脛骨癌痛大鼠的機械性痛覺超敏，并且隨著劑量增大，其鎮痛效應和時程也相應延長，此能夠抑制脊髓背角炎性因子IL-1β和TNF-α的表達上調，免疫組化結果顯示，其受體在脊髓背角主要分布于星形膠質細胞和神經元，因此提示脂氧素及其類似物主要是通過作用于脊髓背角的相關受體通過調節相關信號通路，抑制炎性因子的上調，抑制其脊髓背角的神經炎癥達到緩解骨癌痛的作用。

本發明所述的脂氧素是機體可內源性產生的一類具有抗炎作用的脂類介質，研究表明其安全無毒副作用，可作為主要成分，進一步制備鎮痛疫苗和鎮痛藥物，用于臨床防治急/慢性痛。