[發明專利]抗ST2/IL-1R4抗體在制備防治瘙癢藥物中的應用有效

申請號：	201210517244.8	申請日：	2012-12-05
公開（公告）號：	CN103845731A	公開（公告）日：	2014-06-11
發明（設計）人：	米文麗;史甜甜;楊天;王彥青	申請（專利權）人：	復旦大學
主分類號：	A61K39/395	分類號：	A61K39/395;A61P17/04
代理公司：	上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268	代理人：	吳桂琴
地址：	200433 ***	國省代碼：	上海;31
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摘要：
搜索關鍵詞：	st2 il r4 抗體制備防治瘙癢藥物中的應用
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【說明書】：

技術領域

????本發明涉及瘙癢防治藥物領域，尤其涉及抗ST2/IL-1?R4抗體在制備防治瘙癢藥物中的應用。

背景技術

瘙癢是一種常見的使人產生不愉快的感覺，常伴發搔抓，是許多系統性疾病和皮膚疾病的主要癥狀，可嚴重影響患者的身心健康，降低生活質量。急性瘙癢多由腎臟、膽汁疾病和藥物副作用引起,而慢性、嚴重的瘙癢除上述疾病外,也常常發生于特應性皮炎等皮膚病。瘙癢可以直接由皮膚化學介質引起,也可以由物理因素(如溫度)的變化引起,進而引起外周神經纖維甚至中樞神經系統的反應。

研究顯示，瘙癢的產生是一個復雜的、多因素作用的結果，成因復雜，且有許多不確定的致病因素，導致本病的治療非常棘手，病程長，纏綿難愈。臨床治療困難,?目前仍無特效方法,?臨床主要以抗組胺H1?和H2?受體拮抗劑、糖皮質激素、免疫調節及局部UV?照射治療為主,?但常因出現不良反應無法長期應用,?治療間斷后,?瘙癢迅速復發。

癢覺形成的機制目前并不十分明確。對瘙癢感受性瘙癢而言（感染、干燥或其他皮膚損傷導致的皮膚瘙癢稱為瘙癢感受性瘙癢）。較為公認的神經生物學機制通路是外源或者內源致癢因子(局部神經肽如P物質等)通過直接或通過細胞因子等激活肥大細胞，肥大細胞脫顆粒，釋放組胺特異性NK1受體、TNF-α等物質，直接或者間接刺激C?類神經纖維，傳導到神經節背根、脊索,再通過神經突觸連接二級神經元,其軸突交叉至對側,然后通過脊髓丘腦束到達丘腦的板層核,最后到達大腦皮質,引起癢覺。研究顯示，肥大細胞激活是癢覺機制中相對重要的環節。

ST2是Toll樣/IL-1受體(IL-1R)超家族成員之一，編碼一種可溶性ST2?(soluable?ST2,?sST2)?和一種跨膜形式ST2配體（ST2?Ligand,ST2L）。兩者由前mRNA選擇性剪切產生，具有共同的細胞外的結構域，但sST2缺少跨膜和細胞內的Toll/IL-1受體結構域。研究表明，跨膜型ST2L和輔助蛋白(AcP)共同組成IL-33?(2005年新發現的一種炎性細胞因子)的膜表面受體。研究表明，IL-33/ST2信號途徑參與Th2細胞介導的免疫應答，調節肥大細胞的發育與功能，在炎癥性、自身免疫性、心血管、腫瘤等疾病過程中發揮作用。

大量研究表明，IL-33及其受體ST2通過肥大細胞引起哮喘等氣道炎癥。研究還表明，損傷以后皮膚成纖維細胞和角化細胞可以釋放IL-33，激活肥大細胞釋放炎性細胞因子IL-6和TNFα等，引起血管通透性改變以及炎性細胞向損傷部位的募集。此外，IL-33/ST2通路可直接誘導Th2細胞因子的產生，從而影響機體的固有免疫，而IL-33下游通路Th1/Th2通路與特應性皮炎密切相關。以上結果提示，IL-33及其受體ST2可能通過激活肥大細胞功能參與瘙癢的過程。

迄今尚未見ST2與瘙癢防治的文獻報道，也無抗ST2抗體直接進行瘙癢治療的臨床報道。

與本發明相關的現有技術還有：

Filippi?M.?Nat?Rev?Neurol.?7(2):74-5，2011?。

發明內容：

本發明的目的是提供抗ST2/IL-1?R4抗體的新用途，具體涉及抗ST2/IL-1?R4抗體在制備防治瘙癢藥物中的應用，尤其是在制備治療組胺依賴型及非組胺依賴型瘙癢的藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

1、抗ST2抗體購自R&D公司（Mouse?ST2/IL-1?R4?Antibody，AF1004）。

2、抗ST2抗體用于治療組胺依賴型瘙癢實驗：

選用雄性BALB/c小鼠，頸背部皮下注射compound?48/80，造模后小鼠出現顯著的搔抓行為。在造模前30分鐘，皮下注射給予抗ST2抗體，觀察藥物對搔抓行為的影響。

結果證實：抗ST2抗體對組胺依賴型搔抓模型小鼠具有顯著抑制作用。

3、抗ST2抗體用于治療組胺非依賴型瘙癢實驗：

選用雄性BALB/c小鼠，頸背部皮下注射氯喹，造模后小鼠出現顯著的搔抓行為。在造模前30分鐘，皮下注射給予抗ST2抗體，觀察藥物對搔抓行為的影響。