[發(fā)明專利]提高喜樹堿類衍生物活性閉環(huán)率的液體膠束制劑及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210515169.1
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN102961332A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 丁建東;慈天元;常廣濤;俞麟
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

1.?一種液體膠束制劑，其特征在于，以聚乙二醇為親水嵌段、聚酯或聚醚為疏水嵌段的兩親性嵌段共聚物為載體材料，藥物喜樹堿類衍生物為活性成分，水為主體的分散介質(zhì)為溶媒，三者一起共同構(gòu)成；其中，嵌段聚合物載體材料以膠束形式存在；載體材料含量占液體膠束制劑重量的0.1-40%，所載藥物占液體膠束制劑重量的0.001-10?%；液體膠束制劑pH值為?2-8。

2.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑，其特征在于，所述共聚物為ABA或BAB型的三嵌段共聚物，AB型的二嵌段共聚物，A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，A(B)_n或B(A)_n型的多臂共聚物，或者(AB)_n型多嵌段共聚物，其中n為1-8，A為聚乙二醇，B為脂肪族聚酯、聚氨基酸或聚醚。

3.?根據(jù)權(quán)利要求2所述的液體膠束制劑，其特征在于，所述的共聚物中，聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類脂肪族聚酯的任何形式的共聚物；所述聚醚嵌段選自聚丙醚、聚正丁醚、聚異丁醚、聚戊醚、聚異戊醚中的任何一種，或者上述各類脂肪族聚醚的任何形式的共聚物。

4.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑，其特征在于，所述的共聚物中，包括：

（a）聚乙二醇的親水性A聚合物嵌段含量為10-90?wt?%，聚乙二醇平均分子量為400至20000；

（b）疏水性B聚合物嵌段含量為90-10?wt?%，該疏水性B聚合物嵌段分子量為500-20000。

5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑，其特征在于，所述的共聚物，其聚合物末端接有功能端基，所述端基是親水的羥基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環(huán)基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基、烯丙基中的任何一種。

6.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑，其特征在于所載藥物選自喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠Ⅳ敱忍婵怠⒁老蔡婵怠⒇惲_替康、Karenitecin、吉咪替康、吉馬替康之一，或其中幾種組合。

7.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑，其特征在于所述的喜樹堿類衍生物的有效閉環(huán)形式為20?%-80?%。

8.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑，其特征在于所述溶媒為純水、緩沖溶液、體液、組織培養(yǎng)液或其他不以有機(jī)溶劑為主體的溶劑介質(zhì)。

9.?一種如權(quán)利要求1所述液體膠束制劑的制備方法，其特征在于選自下列之一：

（1）先配制一定濃度的聚合物溶液，加入適合量的藥物，充分溶解；

（2）先通過過量有機(jī)溶劑共溶聚合物與藥物，旋蒸鋪膜除去有機(jī)溶劑后，加入一定量的溶媒，攪拌溶解后過濾；

（3）先通過過量有機(jī)溶劑共溶聚合物與藥物，旋蒸鋪膜除去有機(jī)溶劑后，固體殘余物于-20℃或-20℃以下儲存?zhèn)溆茫褂们凹尤肴苊饺芙狻Ⅲw內(nèi)注射；

（4）先通過少量有機(jī)溶劑共溶聚合物與藥物，通過透析去除溶劑及不溶藥物，得到載藥膠束制劑；

（5）先通過少量有機(jī)溶劑共溶聚合物與藥物，再滴入溶媒中，揮發(fā)去除溶劑并過濾去不溶物。

10.?一種如權(quán)利要求1所述的液體膠束制劑在制備治療腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。

11.?根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤，其類別為腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、頭頸部癌等原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。

12.?根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物制劑通過靜脈注射、皮下注射、肌肉注射或瘤內(nèi)注射進(jìn)行給藥。