[發(fā)明專利]1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210514727.2
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN102942570A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 肖琳霞;劉德軍;喻婷婷;孫瑋麗;沈余紅;董徑超;吳顥;馬汝建;陳曙輝;林壽忠
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海合全藥業(yè)股份有限公司;上海合全藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

1.1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，結(jié)構(gòu)通式見下式：

式1

其中R₁為取代官能團或氨基的保護基，選自H、C1~C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的芐基、酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一種；R₂為氫或烷氧羰基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是：當(dāng)R₂為叔丁氧羰基時，為I所示的1-三氟甲基-2取代-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物：

I

其中R₁選自芐基、酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是：當(dāng)R₂為氫時，為所示的1-三氟甲基-2-取代-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物：

??

其中R₁選自芐基、酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是：當(dāng)R₂為叔丁氧羰基時，所述的1-三氟甲基-2取代-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物為下述化合物中一種：

I-a:?2-芐基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯；

I-b:?2-苯甲酰基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯；

I-c:?2-（4-甲基苯磺酰基）-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯；

I-d:?2-乙基氨基甲酰基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯；

I-e:?2-(4-氟苯基硫代氨基甲酰基)-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是：當(dāng)R₂為氫時，所述的1-三氟甲基-2取代-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物為下述化合物中一種：

-a:?2-芐基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；

-b:?2-苯甲酰基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；

-c:?2-（4-甲基苯磺酰基）-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；

-d:?2-乙基氨基甲酰基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；

-e:?2-(4-氟苯基硫代氨基甲酰基)-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷。

6.一種制備權(quán)利要求1所述的1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物的方法，其特征是：制備步驟如下：采用化合物1-羰基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷1為原料，經(jīng)芐氧羰基保護得1-羰基-2,8-二氮雜-螺[4.5]?癸烷-2-羧酸-2-芐酯?2，化合物2?經(jīng)過三氟甲基化得到1-羥基-1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-羧酸-2-芐酯?3，化合物3?經(jīng)氫化脫保護得到1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷?4；反應(yīng)式如下：

。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是，化合物4進一步分別與芐溴、苯甲酰氯、對甲苯磺酰氯、乙基異氰酸酯、4-氟苯基異氰酸酯反應(yīng)得到1-三氟甲基-2取代-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物I-a_~e，化合物I-a_~e與鹽酸乙酸乙酯反應(yīng)脫去叔丁氧羰基得1-三氟甲基-2取代-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物-a_~e，反應(yīng)式如下：

其中R₁為芐基、苯甲酰基、對甲苯磺酰基、乙基氨基甲酰基、4-氟苯基硫代氨基甲酰基中一種。