[發明專利]一種苯并噻唑衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210513680.8
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN103044414A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 花爾并;賈紹龍;王瑩瑩
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P3/10;A61P3/06
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 王來佳

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及噻唑類衍生物，尤其是化合物2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺及其制備方法和在作為沉默信息調節因子激動劑方面的應用、在制備減輕、改善、預防和治療II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量異常、脂代謝異常以及上述疾患引起的并發癥的藥物中的應用。

背景技術

II型糖尿病占總糖尿病的90%，其主要發病機制是胰島素抵抗、胰島β?細胞功能衰竭和胰島素分泌障礙。II型糖尿病病人多伴隨有肥胖、高血壓、高甘油三脂或高膽固醇血癥，高血脂是胰島素抵抗和胰島β細胞功能紊亂的主要原因之一。目前常用的降糖藥有：胰島素、磺脲類藥物、非磺脲類胰島素促分泌劑、雙胍類降糖藥、胰島素增敏劑等，這幾類降糖藥作用快、療效好、但毒副作用強，對肝、腎等器官損害，部分糖尿病人對胰島素表現明顯的抗藥性。因此，通過合成新型化合物和發現新的蛋白作用靶點尋找新的安全有效的抗糖尿病藥物是目前有效的重要方法。

噻唑環是一類重要的五元芳香雜環，已有眾多噻唑類藥物用于臨床治療多種疾病，在抗細菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗癲癇、抗寄生蟲和抗氧化等領域顯示出廣闊的應用前景。

Sirtuin蛋白家族是一類在進化過程中非常保守的蛋白酶。該家族中首先被發現并研究的是酵母的Sir2蛋白，研究證明Sir2被視為直接連接生物代謝狀態與壽命的關鍵分子。而且在哺乳動物中SIRT1與Sir2的同源性最高。SIRT1廣泛表達于哺乳動物組織中，在限制熱量攝入或腦、肝臟、脂肪組織、腎臟和肌肉處于禁食狀態下，SIRT1表達增加。SIRT1通過轉錄調控，調節肝臟的糖脂代謝，肌肉組織的分化，脂肪組織形成等多種與代謝調節有關的生理過程。

新型SIRT1小分子激動劑（如SRT1460、SRT1720和SRT2183），其化學結構與白藜蘆醇完全無關，但激活SIRT1活性的能力高于白藜蘆醇1000倍。還有一些嘧啶并惡唑類化合物也被證明是SIRT1的激動劑，并且比白藜蘆醇的活性更具潛力。研究結果顯示，這些小分子激動劑可以產生與限制飲食和加強鍛煉的同等效應，能改善胰島素敏感性，降低葡萄糖濃度并增強線粒體功能。大鼠高胰島素血癥的血糖鉗夾試驗顯示，小分子SIRT1激動劑能改善全身血糖的內環境平衡和脂肪組織、骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性。

通過檢索，發現通過酵母Sir2基因篩選和小鼠體內測試苯并噻唑衍生物是否能夠激活SIRT1從而發揮防治糖尿病及其并發癥的作用，至今尚未見文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型結構的苯并噻唑衍生物及其制備方法，該苯并噻唑衍生物可應用于制備減輕、改善、預防和治療II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量異常、脂代謝異常以及上述疾患引起的并發癥的候選藥物。

本發明實現目的的技術方案是：

一種苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其結構式如下：

如上所述的苯并噻唑衍生物的制備方法，步驟如下：

(1)制備2-間苯胺基苯并噻唑；

(2)制備2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。

而且，所述的苯并噻唑衍生物的制備方法，步驟如下：

(1)制備2-間苯胺基苯并噻唑；

向反應器中通入氬氣，排出空氣，再分別加入間氨基苯甲酸和鄰氨基苯硫酚，然后向反應器中緩慢加入多聚磷酸，間氨基苯甲酸：鄰氨基苯硫酚：多聚磷酸的質量比為10~12：10：120，待到反應升溫至180℃，持續反應5~7小時；

待反應降溫至100℃，將反應液倒入300ml冰水中，會產生大量沉淀，再向其中滴加質量分數為20%的氫氧化鈉溶液，至pH為8~9，之后再滴加質量分數為5%的碳酸氫鈉溶液，并伴有氣泡產生，待氣泡不再生成，抽濾得到淡綠色固體；再將固體按照石油醚與乙酸乙酯的體積比為9~11：1進行柱層析分離，得到白色固體，即為2-間苯胺基苯并噻唑；

(2)制備2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺

將無水二氯甲烷、1H-吡唑-3-羧酸和EDCI·HCl按照比例ml：g：g為50：1.2：2.9混合后，室溫攪拌，再分別加入2-間苯胺基苯并噻唑、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，三者的摩爾比為2：1：4，室溫反應，TLC監測反應結束，得反應液；