[發明專利]具有長效化作用的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物及其應用

無效

• 申請號: 201210513263.3
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN103087180A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 黃文龍;錢海;韓京;孫李丹;李政;褚瑩瑩
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;C07K1/06;C07K1/04
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技術領域

本發明涉及具有長效化作用的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物及其應用。

背景技術

糖尿病是繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病。目前，全球約有3億糖尿病患者，預計到2025年將增加至5億。2010年，中國有9200萬糖尿病患者，中國已經成為僅次于印度的糖尿病第二大國，其中2型糖尿病約占糖尿病患者總人數的90％。現在治療2型糖尿病最有效的方法是注射胰島素。在臨床上采用胰島素強化治療的方法來延緩糖尿病進程，胰島素治療在降低血糖的同時可以一定程度上逆轉胰島β-細胞功能損害。但是使用胰島素會出現低血糖的危險。受到劑量大小、注射部位、注射途徑、個體差異或注射后未進食等因素的影響，如果使用胰島素稍有不慎，就會出現嚴重的低血糖副作用。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種葡萄糖依賴性腸降血糖多肽激素，GLP-1刺激胰島素分泌而不出現低血糖，這種葡萄糖依賴性的促胰島素分泌特性，避免了糖尿病治療中常存在的產生低血糖癥的危險，這些生理功能使開發GLP-1作為一種2型糖尿病治療藥物具有廣闊的前景。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)主要由末端空腸、回腸和結腸的L細胞所分泌的葡萄糖依賴性腸降血糖多肽激素，在體內有多種存在形式。胰高血糖素原基因位于2號染色體長臂，由6個外顯子和5個內含子組成，在胰腺和腸道L細胞內表達，生成由160個氨基酸組成的胰高血糖素原(proglucagon，PG)。胰高血糖素原在胰腺和腸道中裂解后轉化的產物不同。PG在腸道中主要裂解為：腸高血糖素(Glicentin：PG1～69)，腸高血糖素分子繼續裂解為GRPP(PG1～30)和胃泌酸調節素(Oxyntomodulin：PG33～69)；插入肽-2(IP-2：PG111～123)；胰高血糖素樣肽-2(GLP-2：PG126～158)；和GLP-1(1～37)-OH(PG?72～108)。GLP-1(1～37)-OH是無活性的肽鏈，需酶解切除N端6肽，成為具有生理活性的GLP-1(7～37)-OH，其C末端甘氨酸可以作為酰胺化酶的底物，因此GLP-1(7～37)-OH的C末端酰胺化后即生成具有高度活性的GLP-1(7～36)-NH₂，氨基酸序列是HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH₂；GLP-1(7～37)-OH的氨基酸序列是HAEGTFTSDVSSLEGQAAKEFIAWLVKGRG-COOH。GLP-1(7～36)-NH₂是人體內GLP-1主要的天然形式，約占80％，其促進胰島素分泌的作用在GLP-1肽中最強。另外GLP-1(7～37)-OH約占20％，兩者具有相同的生理功能。

GLP-1通過作用于胰島β-細胞膜上的受體GLP-1受體(GLP-1R)，促進胰島素的分泌。

GLP-1R在胰腺β-細胞膜上高度表達，是由463個氨基酸組成，屬于七次跨膜的G-蛋白偶聯受體家族，與GLP-1高度特異性結合。GLP-1與其受體結合后可以增加胰島細胞腺苷酸環化酶的活性，刺激細胞內的第二信使cAMP的增加，導致細胞膜K⁺通道關閉，細胞去極化，誘發電壓依賴性的Ca²⁺通道開放，細胞外Ca²⁺內流，細胞漿Ca²⁺濃度升高觸發胰島素的釋放。此外cAMP水平升高，又激活cAMP依賴的蛋白激酶A和磷酸化酶，進而刺激β-細胞胰島素基因的轉錄和翻譯，刺激β-細胞的增值和分化。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)具有多種生物學效應。如下：

1、具有血糖依賴性的腸促胰島素分泌作用；

2、阻止胰腺β-細胞退化，刺激β-細胞的增值和分化；

3、誘導前胰島素基因的轉錄，促進前胰島素的生物合成；

4、增加胰島素的敏感性；

5、增加生長抑素分泌，抑制胰高血糖素的產生(此作用也是血糖依賴性)；

6、抑制胃酸分泌，延遲胃排空；

7、通過作用于丘腦下部的中樞抑制食欲，降低食物攝取量等作用。