[發明專利]一種塞來昔布咀嚼片及其制備方法

無效

• 申請號: 201210512342.2
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN102920676A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 曹艷花
• 申請（專利權）人: 山東省立醫院
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/635;A61P19/02;A61P29/00;A61P29/02
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 王汝銀

技術領域

本發明屬于醫藥制藥技術領域，具體涉及一種塞來昔布咀嚼片及其制備方法。

背景技術

塞來昔布是輝瑞公司開發銷售的一個重磅炸彈藥物，主要用于治療風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎，也用于治療急性疼痛、痛經、結腸直腸息肉和手術后鎮痛等，是當前國際上最暢銷的治療關節炎的藥物之一，年銷售額超過25億美元。2007年塞來昔布又被批準用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。將塞來昔布用于外傷性疼痛、撥牙后疼痛正在III期臨床，用于治療各種腫瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。這些適應癥的擴大，將為塞來昔布帶來更大的市場，產生更大的需求。

塞來昔布作用機理為選擇性作用于環氧合酶-2（COX-2），屬選擇性COX-2抑制劑。一般認為選擇性環氧合酶-2抑制劑，由于不作用于環氧合酶-1（COX-1），不影響對胃腸道及腎臟有保護作用的前列環素（PGI2）的合成，胃腸道副作用及腎毒性均比一般非甾體抗炎藥小。但是由于同類產品羅非昔布的撤回，又認為其心血管副作用較大。不過，塞來昔布是較特別的一個。涉及8059名患者的長期的安全性研究中，并沒有發現塞來昔布比其他非選擇性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）有更高的心血管疾病發生率。在另一項更大規模樣本的研究中表明服用塞來昔布組充血性心力衰竭和高血壓發病率，也不比服用非選擇性NSAIDs高。不過確實發現服用羅非昔布組充血性心力衰竭和高血壓發病率比服用非選擇性NSAIDs和塞來昔布組高。食品和藥物管理局（FDA）專家和官員經過仔細評價塞來昔布的臨床試驗資料后，決定在塞來昔布的使用說明書上加注黑框警示“有心血管不良反應”后，允許其繼續留在市場。塞來昔布與羅非昔布心血管副作用不同的原因為：1、塞來昔布是磺胺類藥物，羅非昔布是砜類化合物。研究證實，低密度脂蛋白的氧化修飾與細胞的形成、內皮損傷、以及血栓的形成有關，砜類選擇性COX-2抑制劑如羅非昔布，對血漿低密度脂蛋白有促氧化作用，而磺胺類藥物塞來昔布和其他非選擇性NSAIDs則沒有此作用；2、在動物和人體臨床實驗中，塞來昔布可以顯著改善內皮依賴性血管舒張，而羅非昔布則沒有這方面的作用，在VIGOR實驗中，羅非昔布引起心臟收縮壓平均增長4.6mmHg，舒張壓平均增長1.7mmHg，而萘普生組收縮壓增長平均僅為1mmHg，舒張壓增長平均僅為0.1mmHg，沒有觀察到塞來昔布會引起患者血壓變化；3、塞來昔布能改善腎小球、腎間質和腎血管的高血壓病理性改變（腎小球硬化和腎系膜硬化），防止巨噬細胞和淋巴細胞在腎血管聚集，降低腎臟CRP的水平，從而預防蛋白尿出現，但羅非昔布則不能；4、血管平滑肌細胞的增殖是動脈粥樣硬化發生的標志，研究發現塞來昔布可以抑制人臍靜脈內皮細胞的增殖，在高濃度時，甚至可以引起細胞的調亡，而羅非昔布即使在高濃度下也不會抑制人臍靜脈內皮細胞的增殖，更不會引起細胞的調亡。有了這些研究結果，明白了塞來昔布與其它選擇性COX-2抑制劑不同后，塞來昔布的銷售額從2005年開始又大幅反彈。塞來昔布2005、2006、2007和2008年銷售額分別為17.3、20.9、22.9和25億美元。隨著其適應癥的進一步擴大，對塞來昔布的需求量不斷擴大。

據資料報道，我國關節炎患者超過1億，以10%的患者服用塞來昔布，每人每年服用20克計算，我國僅關節炎患者塞來昔布需求量就在200噸以上。加上其它鎮痛用藥，預計我國塞來昔布年需求量在500噸以上。塞來昔布國內只有進口產品，商品名：西樂葆，沒有國產產品。西樂葆每片（200mg）9元多，價格昂貴。且由于塞來昔布為難溶化合物，質量輕，易粘結，一般工藝和劑型，用D90大于200μm的塞來昔布原料藥制備固體制劑，生物利用度很差。為進一步提高塞來昔布的吸收，對塞來昔布進行了很多研究，授權公告號為CN1154490C的中國專利公開了一種藥物組合物，包括一個或多個分離的固體形式的可口服釋放的劑量單位，每個劑量單位包含10mg到1000mg塞來昔布顆粒與一種或多種可藥用賦形劑的致密混合物，并且塞來昔布的粒度分布使得所述顆粒最大范圍的D90小于200μm；公開號為CN102000018A的中國專利公開了一種含塞來昔布和固體聚乙二醇的固體分散物，固體分散物中塞來昔布和固體聚乙二醇的重量比為1:0.5~10，但上述的塞來昔布原料藥多被制成硬膠囊、包衣片等，膠囊劑、包衣片對吞服不便的病人如兒童及老年人來說普遍存在懼怕感，服用不方便，且崩解程度小，起效慢。

發明內容

本發明的目的在于提供一種服用更方便，崩解快、藥物溶出迅速，吸收快、生物利用度高且成本低的塞來昔布咀嚼片。