[發(fā)明專利]高純度長春西汀的制備工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210509084.2
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN102936247A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設計）人: 劉蘇友;馬大友;秦粼;陳正收
• 申請（專利權）人: 孫新鵬
• 主分類號: C07D461/00
• 分類號: C07D461/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及經(jīng)過優(yōu)化的高純度長春西汀的制備工藝。

背景技術

長春西汀(Vinpocetine)是從夾竹桃科小蔓長春花中提取的吲哚生物堿長春胺(I)經(jīng)結構改造所得衍生物。長春西汀具有多種有益于心腦血管、血液循環(huán)等系統(tǒng)的藥理作用，它可以促進腦部葡萄糖和氧的攝取和利用，增加ATP，減少缺血缺氧時乳酸的生成；防止腦細胞興奮中毒性死亡(興奮性氨基酸導致的過度的受體興奮)；減輕腦缺氧損害，保護神經(jīng)元；防止腦、肝臟、肌肉組織和其他部位的缺血性損害；減輕衰老性腦功能障礙；促進血管舒張，改善血液循環(huán)；提高紅細胞的變形能力；增加心輸出量和備器官的營養(yǎng)血流；改善血液中脂蛋白構成；提高紅細胞的變形能力。臨床上已廣泛用于缺血性高血壓腦病、腦動脈硬化、腦局部缺血、間歇性腦血流供應不足、腦血管痙攣、早期腦動脈內(nèi)膜炎、腦栓塞、腦血栓形成、眩暈、失語、美尼爾綜合征等疾病的治療，并有改善記憶力、視力和老年聽力等作用。

國外專利DE10311850A1報道了以長春胺為原料，以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，經(jīng)氯化亞砜脫水，得到脫水產(chǎn)物，后者再經(jīng)乙醇鈉酯交換反應得到長春西汀。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在上述工藝的脫水反應中，溶劑N-甲基吡咯烷酮不僅價格高，而且不易除去，易殘留。同時，反應后所得產(chǎn)物顏色很深，需用活性碳脫色，后處理過程繁瑣，其所得中間體純度也僅為95％，雜質(zhì)帶入下步反應，影響最終產(chǎn)物的純度和質(zhì)量。

國外專利US4870178A報道了以長春胺酸為原料，乙腈作溶劑，2-氟-1，3，5-三硝基苯作催化劑，以92％的收率合成得到長春西汀。上述方法收率很高，但催化劑非常難得，較難實現(xiàn)工業(yè)化，且用乙腈作溶劑毒性很大，不環(huán)保。

中國專利CN102702191、CN102702192披露第一步脫水反應中使用甲苯作溶劑，反應加熱，反應后需蒸餾除去，第二步酯交換反應中加入了數(shù)倍量的醇鈉，反應后需用酸中和。長春西汀在乙酸乙酯中溶解度低，故后處理又要用大量的乙酸乙酯萃取，工藝復雜，后處理繁瑣。

中國專利CN1058966、CN102040606用長春胺酸與乙醇酯化，除了使用2-4倍質(zhì)量的陽離子交換樹脂，反應還需加入3-5倍質(zhì)量的濃硫酸。上述方法使用大量濃硫酸，對設備腐蝕嚴重，三廢較大，造成環(huán)境污染較嚴重，產(chǎn)品后處理過程繁瑣，其所得產(chǎn)品純度也僅有99.0％。

長春胺????????長春西汀

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明對長春西汀的合成工藝進行優(yōu)化改進，選取廉價易得的溶劑和試劑，通過控制原料長春胺的質(zhì)量標準、反應條件和反應試劑的含水量等因素，顯著降低了生產(chǎn)成本，對環(huán)境污染小，實驗操作簡單，產(chǎn)物易分離純化，產(chǎn)品純度高達99.8％以上。

本發(fā)明以長春胺為原料，經(jīng)過脫水反應，得到高純度的脫水甲酯中間體Apovincamin，然后經(jīng)過酯交換反應生直接成長春西汀(合成路線一)；或者脫水甲酯中間體Apovincamin經(jīng)堿水解后生成相應的酸，然后將氯化亞砜滴入酸的無水乙醇溶液，酯化反應生成長春西汀(合成路線二)。反應路線如下：

合成路線一：

長春胺(1)????Apovincamin(2)????長春西汀(4)

第一步，以長春胺為原料，以2-5倍量的DMF作溶劑，1.1-2倍當量SOCl₂或三氯氧磷為脫水劑，在0度至室溫條件下，反應0.5-5小時，TLC和HPLC跟蹤反應，原料消失后，加水淬滅，再加堿中和，析出固體，得脫水甲酯中間體Apovincamin，無需重結晶，可直接用于下步反應。HPLC測定產(chǎn)品純度99.8％。

第二步，以第一步脫水甲酯Apovincamin為原料，在絕對無水乙醇和乙醇鈉溶液中回流反應2-8小時進行酯交換，TLC和HPLC跟蹤反應直至原料消失。冷卻，析出晶體，得粗品，用乙醇重結晶，得產(chǎn)品長春西汀(Vinpocetine)。

合成路線二：

長春胺(1)????Apovincamin(2)????脫水長春胺酸(3)????長春西汀(4)

第一步，以長春胺為原料，以2-5倍量的DMF作溶劑，1.1-2倍當量SOCl₂或三氯氧磷為脫水劑，在0度至室溫條件下，反應0.5-5小時，TLC和HPLC跟蹤反應，原料消失后，加水淬滅，再加堿中和，析出固體，得脫水甲酯中間體Apovincamin，無需重結晶，可直接用于下步反應。HPLC測定產(chǎn)品純度99.8％。