[發明專利]二肽基肽酶抑制劑的碘代制法、氯代、碘代中間體及制法

有效

• 申請號: 201210508645.7
• 申請日: 2012-12-03
• 公開（公告）號: CN103848817A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 鐘朝斌;王學超;杜勇華;張斌;朱學軍;肖桂平;李伯剛;姬建新
• 申請（專利權）人: 成都地奧制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D233/32
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所 11276
• 代理人: 雒純丹

1.一種式I表示的化合物的制備方法，其中，R₁為芳基、雜芳基和烷基，或者被取代基碳原子數為C1-C8的烷基或烷氧基取代的芳基、雜芳基和烷基，X為碳原子數為C1-C8的亞烷基；

其中，該方法包括如下工序：

1）在有機溶劑中，使式II表示的氯代化合物發生碘代反應得到式III表示的碘代化合物，

2）用式3表示的二肽衍生物的鹽與式III表示的碘代化合物于有機溶劑中，進行縮合反應，

得到式I表示的化合物。

2.根據權利要求1所述的化合物的制備方法，其中，所述芳基為苯基或萘基，所述雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，優選選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、和苯并咪唑基；所述取代基為碳原子數為C1-C8的烷氧基；X為碳原子數為C1-C6的亞烷基。

3.根據權利要求1所述的化合物的制備方法，其中，R₁為苯基或萘基，或者被取代基碳原子數為C1-C8的烷基或烷氧基取代的苯基或萘基；X為亞甲基或亞乙基或亞丙基。

4.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其中，R₁為被取代基碳原子數為C1-C8的烷氧基取代的苯基；X為亞甲基或亞乙基或亞丙基。

5.根據權利要求4所述的化合物的制備方法，其中，R₁為被兩個或兩個以上的碳原子數為C1-C8的烷氧基取代的苯基；X為亞甲基或亞乙基或亞丙基。

6.根據權利要求5所述的化合物的制備方法，其中，R₁為被兩個碳原子數為C1-C8的烷氧基分別在3，4位取代的苯基；X為亞甲基或亞乙基。

7.根據權利要求1-6任一項所述的化合物制備方法，其中，工序1）中，所述有機溶劑為酮類溶劑或酯類溶劑，優選為無水丙酮或乙酸甲酯；工序2）中，所述有機溶劑為無水乙腈、DMF或DMSO；優選DMF。

8.根據權利要求1-7任一項所述的化合物的制備方法，其中，工序2）中，所述二肽衍生物的鹽是三氟乙酸或鹽酸鹽，優選鹽酸鹽。

9.根據權利要求1-8任一項所述的化合物的制備方法，其中，工序2）中，在無機堿作用下進行縮合反應；優選所述無機堿為碳酸鈉或碳酸鉀。

10.根據權利要求1-9任一項所述的化合物的制備方法，其中，工序1）中，在20-100℃下，使式II表示的氯代化合物與碘化物優選無水碘化鈉或碘化鉀進行碘代反應；工序2）中，在10-100℃，優選在20-40℃進行反應。

11.式4所示的氯代化合物

12.權利要求11所述的氯代化合物的制備方法，其包括如下工序：使式8表示的化合物在有機溶劑中，

發生氯代反應得到式4所示的氯代化合物。

13.根據權利要求12所述的氯代化合物的制備方法，其中，所述有機溶劑為二氯甲烷、N-甲基嗎啉，三氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。

14.根據權利要求13所述的氯代化合物的制備方法，其中，使式8表示的化合物與磺酰氯發生氯代反應，優選反應在0-10℃進行；所述磺酰氯優選為甲磺酰氯。

15.式5所示的碘代化合物

16.權利要求15所述的碘代化合物的制備方法，其包括如下工序：在有機溶劑中，使式4表示的氯代化合物發生碘代反應得到式5表示的碘代化合物。

17.根據權利要求15或16所述的碘代化合物的制備方法，其中，使式4表示的氯代化合物與碘化物在20-100℃下發生碘代反應而得到式5表示的碘代化合物，所述碘化物優選無水碘化鈉或碘化鉀。

18.根據權利要求16或17所述的碘代化合物的制備方法，其中，所述有機溶劑為酮類溶劑或酯類溶劑，優選為無水丙酮或乙酸甲酯。