[發明專利]一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法

有效

• 申請號: 201210506953.6
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN102973944A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 朱利民;婁少峰;權靜;張婳
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K38/00;A61K38/38;A61K38/28;A61K39/395;C08F220/54;C07K1/14
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

1.一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，包括：

（1）將脂肪族二酸與醋酸乙烯酯混合，加入催化劑，于60～75℃反應得到脂肪族二酸二乙烯酯；

（2）將脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有機溶劑中，再加入枯草桿菌堿性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30，50℃反應4~6天，合成可聚合含糖親水單體；其中脂肪族二酸二乙烯酯與葡萄糖摩爾比為3:1-15:1；枯草桿菌堿性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30與葡萄糖的質量比為1:2-1:10；

（3）將上述可聚合含糖親水單體、N-異丙基丙烯酰胺單體、交聯劑、乳化劑溶于水中；其中N-異丙基丙烯酰胺與可聚合含糖親水單體的摩爾比例為3:1～15:1；交聯劑及乳化劑投料量占聚合單體物質的量百分比為1%～10%；

（4）將上述溶液加熱到30~80℃穩定10~60min，同時通入氮氣除氧，加入引發劑，氮氣保護下，攪拌，30~80℃下反應0.5~10h，加入蛋白質類大分子藥物，透析，即得含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體，其中引發劑與N-異丙基丙烯酰胺的質量比為1:1-1:100。

2.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）中的脂肪族二酸為丁二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸中的一種。

3.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）中的催化劑為為硫酸銅或醋酸汞。

4.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）中有機溶劑為吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺中的一種。

5.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中的交聯劑為N，N′-亞甲基雙丙烯酰胺、N，N′-雙（羥甲基）尿素、乙二胺、聚乙二醇、乙二醇、二環氧甘油醚、甘油中的一種。

6.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中的乳化劑為十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯烷基芳基醚、司盤80、司盤60、硬脂酸鈉中的一種。

7.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中引發劑為過硫酸鉀、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰、四氯化鈦中的一種。

8.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中蛋白質類大分子藥物為牛血清蛋白、抗體或胰島素。

9.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中的透析時間為2~7天，透析袋截留分子量為3000～14000。

10.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中制備的蛋白類藥物載體流體力學直徑50~500nm，制備的乳液冷凍干燥后蛋白類藥物載體。

11.根據權利要求1所述的一種含糖溫度響應性蛋白質類藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中制備的含糖溫度響應性蛋白類藥物載體的相轉變溫度為34℃～45℃。