[發(fā)明專利]含有陶扎色替類似物結(jié)構(gòu)的化合物以及制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210506494.1
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN103830741B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊子劍;楊靜;高強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 楊子劍
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/506;A61P27/02;A61P27/06
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本發(fā)明公開了含有陶扎色替類似物結(jié)構(gòu)的化合物以及該化合物的制備方法和用途。該含有陶扎色替類似物結(jié)構(gòu)的化合物制備成的藥物比其他形式的藥物或藥劑在治療青光眼疾病以及保護(hù)視神經(jīng)上的效果更好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了含有陶扎色替類似物結(jié)構(gòu)的化合物以及該化合物的制備方法和用途。

背景技術(shù)

陶扎色替(英文：Tozasertib；化學(xué)名稱：N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]環(huán)丙烷甲酰胺；別名為MK 0457或VX 680，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種抗腫瘤藥物，后有報道其在神經(jīng)和青光眼上的作用。截止到2012年，世界上有六千五百萬人患有青光眼病，其中四千五百萬人是原發(fā)性開角型青光眼，一千五百萬人是原發(fā)性閉角型青光眼。青光眼的一個主要致盲因素就是眼內(nèi)壓(intraocularpressure，IOP)升高。目前，主要從兩個方面來治療青光眼，一是降低眼內(nèi)壓，其作用機(jī)制是通過促進(jìn)房水引流、減少房水生成和高滲脫水作用從而降低眼壓；二是保護(hù)視神經(jīng)，青光眼視神經(jīng)損害最終導(dǎo)致視力功能喪失，視神經(jīng)保護(hù)治療措施包括降低眼壓，使用鈣拮抗劑，抗氧化劑，免疫療法，補(bǔ)充和替代療法，潛在的細(xì)胞修復(fù)和基因治療，并非所有的視神經(jīng)保護(hù)手段均可用于臨床，不少尚在實(shí)驗(yàn)研究階段，其效果欠佳。本發(fā)明的陶扎色替類似物偶聯(lián)多嵌段共聚物，可以使制備的含有陶扎色替類似物的結(jié)構(gòu)在水中溶解，很好的控制藥物遞送量，進(jìn)而達(dá)到治療青光眼疾病或衍生視神經(jīng)損傷病癥。

在本專利制備的含有陶扎色替類似物的化合物在治療青光眼時與聚合物簡單包裹陶扎色替類似物制成的納米制劑進(jìn)行比較，本專利所發(fā)明的藥物效果遠(yuǎn)超越聚合物簡單包裹陶扎色替類似物的納米制劑，藥物治療效果非常好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的內(nèi)容如下：

本發(fā)明公開了下式I所示的陶扎色替類似物偶聯(lián)的多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下：

其中PEG指的是聚乙二醇，分子量為100-100000，n＝1-200之間的整數(shù)；優(yōu)選n＝1-100之間的整數(shù)。

本發(fā)明共聚物的制備方法，其特征在于：

1)以甲氧基聚乙二醇胺和檸檬酸反應(yīng)得到化合物A；

2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反應(yīng)得到聚合物B，其中n＝1-200的整數(shù)，優(yōu)選1-100；

3)聚合物B與陶扎色替類似物C反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；

其中陶扎色替類似物C的化合物按照CN100484934C和WO2004/000833公開的制備方法進(jìn)行制備。合成的含有類似物的化合物的最終產(chǎn)物的所述化學(xué)步驟所需溶劑選自：苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

新制的化合物可以制備成適于局部給藥的納米制劑，微球制劑。用途為制備治療青光眼的藥物以及保護(hù)神經(jīng)的藥物。

本發(fā)明的制備方法具體如下：

1)將癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；

2)甲氧基聚乙二醇胺與檸檬酸溶解在溶劑中，混合反應(yīng)過夜，干燥得到化合物A；

3)將乙酰基-癸二酸與化合物A混合，在100-200℃下反應(yīng)，反應(yīng)時間10min至10h；待反應(yīng)混合物冷卻后，洗滌，干燥得到聚合物B；

4)將陶扎色替類似物C與聚合物B至于溶劑中1-96小時，超聲反應(yīng)1-30分鐘后，在烘箱中撫育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均質(zhì)器高速攪拌1-10分鐘，旋轉(zhuǎn)揮發(fā)得到粗產(chǎn)物，后處理得到終產(chǎn)物式I聚合物的納米制劑。

其反應(yīng)方程式如下：