[發明專利]含有克里唑蒂尼結構的新化合物以及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210506343.6
• 申請日: 2012-11-26
• 公開（公告）號: CN103834003B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 楊子劍;楊靜;高強
• 申請（專利權）人: 楊子劍
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G63/91;C08G63/685;A61K47/60;A61K31/4545;A61P25/00;A61P27/06
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本發明公開了含有克里唑蒂尼結構的新化合物以及該化合物的制備方法和用途。該含有克里唑蒂尼結構的新化合物制備成的藥物比其他形式的藥物或藥劑在治療青光眼疾病以及保護視神經上的效果更好。

技術領域

本發明公開了含有克里唑蒂尼結構的新化合物以及該化合物的制備方法和用途。

背景技術

克里唑蒂尼，中文名又稱克里替尼，英文名crizotinib，美國食品藥品管理局(FDA)批準克里唑替尼(商品英文名Xalkori)治療間變性淋巴瘤激酶基因表達異常的晚期(局部晚期或轉移性)非小細胞肺癌。Xalkori的臨床治療方案為單一用藥，后有報道其在神經和新生血管性青光眼上的作用。截止到2012年，世界上有六千五百萬人患有青光眼病，其中四千五百萬人是原發性開角型青光眼，一千五百力人是原發性閉角型青光眼。青光眼的一個主要致盲因素就是眼內壓(intraocular pressure，IOP)升高。目前，主要從兩個方面來治療青光眼，一是降低眼內壓，其作用機制是通過促進房水引流、減少房水生成和高滲脫水作用從而降低眼壓；二是保護視神經，青光眼視神經損害最終導致視力功能喪失，視神經保護治療措施包括降低眼壓，使用鈣拮抗劑，抗氧化劑，免疫療法，補充和替代療法，潛在的細胞修復和基因治療，并非所有的視神經保護手段均可用于臨床，不少尚在實驗研究階段，其效果欠佳。本發明的克里唑蒂尼偶聯多嵌段共聚物，可以使制備的含有克里唑蒂尼的新結構在水中溶解，很好的控制藥物遞送量，進而達到治療青光眼疾病或衍生視神經損傷病癥。

在本專利制備的含有克里唑蒂尼的新化合物在治療青光眼時與聚合物簡單包裹克里唑蒂尼制成的納米制劑進行比較，本專利所發明的藥物效果遠超越聚合物簡單包裹克里唑蒂尼的納米制劑，藥物治療效果非常好。而且本專利發現克里唑蒂尼的普通制劑的具有很好的降眼壓效果。

發明內容

本發明的內容如下：

本發明公開了下式I所示的克里唑蒂尼偶聯的多嵌段共聚物，其結構如下：

其中PEG指的是聚乙二醇，分子量為100-100000，n＝1-200之間的整數；優選n＝1-100之間的整數。

本發明共聚物的制備方法，其特征在于：

1)以甲氧基聚乙二醇胺和檸檬酸反應得到化合物A；

2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反應得到聚合物B，其中n＝1-200的整數，優選1-100；

3)聚合物B與含克里唑蒂尼的C反應得到最終產物；

化合物A；

聚合物B；

克里唑蒂尼C

其中合成最終產物的所述化學步驟任選溶劑選自：苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

新制的化合物可以制備成適于局部給藥的納米制劑，微球制劑。用途為制備治療青光眼的藥物以及保護神經的藥物。

本發明的制備方法具體如下：

1)將癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；

2)甲氧基聚乙二醇胺與檸檬酸溶解在溶劑中，混合反應過夜，干燥得到化合物A：

3)將乙酰基-癸二酸與化合物A混合，在100-200℃下反應，反應時間10min至10h；待反應混合物冷卻后，洗滌，干燥得到聚合物B；